Характеристика типов аддитивности. Регламентация комбинированных токсинов
Являются ли два типа аддитивности двумя различными явлениями или всего лишь двумя разными способами оценки комбинированного действия?
По этому поводу в литературе нет полного единогласия, и оба понимания проблемы можно иногда встретить в одной и той же статье. Можно думать, однако, что второй взгляд более оправдан, а если для каких-то комбинаций выявляется только один тип аддитивности, то это может объясняться уровнем доз, при которых она исследовалась.
Действительно, оценка типа комбинированного действия на основе двух рассмотренных определений аддитивности может совпасть только в том диапазоне доз, в котором зависимость доза — эффект практически линейна. Подобно тому как приращение на одну и ту же величину дозы какого-то вещества дает в этом диапазоне одно и то же приращение эффекта, такое же приращение последнего даст и добавление к этому веществу соответствующей доли изоэффективной дозы другого (если их действие изоаддитивно).
Но, как хорошо известно, в более широком диапазоне доз линейность указанной зависимости, как правило, нарушается. Поэтому комбинация, подчиняющаяся правилу аддитивности доз, в крайних частях такого диапазона может дать эффект, существенно отличный от суммы эффектов изолированных компонентов.
По мнению Ю.С.Кагана и Б.М.Штабского, доказанное отклонение от изоаддитивности требует перехода к оценке комбинированного действия по суммации эффектов. Однако многие исследования, рассматривающие аддитивность эффектов, проводились с дозами, отношение которых к каким-либо изоэффективным вообще не указано. Там же, где сопоставление двух оценок комбинированного действия юзможно, действительно нередко оказывается, что они не совпадают.
"Отменить" одно из определений аддитивности и таким способом устранить все эти противоречия невозможно хотя бы потому, что на основе каждого из них накоплен значительный экспериментальный материал. Однако при сопоставлении выводов разных экспериментаторов необходимо тщательно взвешивать этот материал, прежде всего с рассмотренных здесь позиций, и с этих же позиций проявлять осторожность к обоснованию регламентационных предложений.
В частности, до сих пор не найдено достаточных оснований к ужесточению регламентации для каких-либо конкретных комбинаций веществ, обладающих синергизмом, т.е. к тому, чтобы сумма отношений концентраций этих веществ к их ПДК устанавливалась на уровне, не превышающем какую-то величину > 1,0.
Казалось бы, что в случае эффекта менее аддитивного или антагонизма жесткость регламентации может быть, наоборот, снижена, например, установлением для каждого вещества в комбинации более высоких ПДК по сравнению с теми, которые приняты для изолированного действия. Другой подход, нередко осуществляемый на практике, заключается в принятии именно для токсических веществ-антагонистов того правила, которое в США относится к смеси веществ так называемого независимого, а в России так называемого разнонаправленного действия. Напомним, что это решение состоит в соблюдении для каждого вещества его индивидуальной ПДК.
В сущности оно равносильно тому, чтобы допустить величину, значительно превышающую 1,0 (2,0, 3,0 и т.д. в зависимости от числа веществ в комбинации) в качестве предельной для той же суммы отношений. Значительно более осторожным и теоретически более оправданным было бы установление такого регламентируемого предела на определенном уровне >1,0, но не столь высоком. Однако пока ни одного такого регламентационного правила для конкретной комбинации не установлено.
В какой-то мере это может быть объяснено сохраняющимися неясностями в определении понятия и в оценке степени антагонизма.