Аддитивное действие токсинов. Определение аддитивного действия
Следует отметить, что регламентирующие документы обеих стран не только терминологически расплывчаты, но и оторваны от терминологии, применяемой в научной токсикологии. Русский документ вообще не определяет терминов, характеризующих количественную сторону комбинированного действия и никак не соотносится с описывающими ее основными понятиями теории комбинированной токсичности. Американский документ лишь упоминает, не давая им строгого определения, понятия аддитивности и синергического действия, или потенцирования.
Действие менее аддитивного и токсикологический антагонизм даже не упоминаются. Зато используется понятие "независимое" действие, вызывающее изложенные выше сомнения и не имеющее ни качественной, ни количественной (токсикометрической) определенности.
В какой-то степени это отражает и некоторую путаницу понятий в самой токсикологической литературе. В 1981 г. этот вопрос рассмотрел специальный Комитет экспертов ВОЗ (WHO, 1981), который принял за основу определение аддитивного действия как такого типа комбинированного действия химических веществ, при котором их совместный эффект равен сумме эффектов веществ при изолированном действии каждого на организм. В случае, если совместный эффект превышает эту сумму, комбинированное действие обозначается как "более чем аддитивное" (потенцирование, синергизм).
Если же совместный эффект меньше суммы эффектов изолированного действия, то речь идет о действии "менее чем аддитивном (антагонизме)". Обоснованность использования двух последних понятий (т.е. аддитивности и антагонизма) как синонимов обсуждается нами ниже, а пока отметим главную особенность тех определений, с которыми согласились эксперты ВОЗ. Она состоит в том, что критерием типа и количественной выраженности комбинированного токсического действия служит отношение наблюдаемого суммарного эффекта комбинации к эффекту, ожидаемому при простом арифметическом суммировании эффектов веществ, входящих в эту комбинацию.
Если это отношение статистически и токсикологически значимо больше или меньше чем 1,0, то говорят о потенцировании (синергизме) или антагонизме соответственно; если отличие его от 1,0 несущественно, то принимается гипотеза аддитивности.
Таким образом, понятие, принятое Комитетом экспертов ВОЗ за основу классификации эффектов комбинированного действия, является понятием аддитивности эффектов, иногда называемой также гетероаддитивностью. Действительно, во многих экспериментальных работах по комбинированной токсичности (особенно при проведении субхронических или хронических экспериментов) в основу ее оценки явно или молчаливо вкладывается именно это понятие. Вместе с тем, когда эта оценка используется для принятия правила гигиенической регламентации, редко обращается внимание на то, что оно связано с существенно иным понятием аддитивности доз (или изоаддитивности).
Оно также лежит в основе многих экспериментальных исследований (в особенности при изучении острой токсичности) и принятых способов математического анализа их результатов, требующих, чтобы было количественно оценено действие достаточно широкого диапазона доз при разных соотношениях между ними (что в хронических экспериментах практически неосуществимо). Не так уж редко один и тот же исследователь, изучающий действие какой-либо конкретной комбинации веществ на разных уровнях и при разных длительностях экспозиции, меняет по ходу дела основной понятийный критерий оценки. Как уже сказано, такая подмена нередко неизбежна, но она должна совершаться осознанно, с тем чтобы обеспечить необходимую осторожность заключений.
Что же такое аддитивность доз? В этом случае основной тип комбинированной токсичности, т.е. аддитивное действие определяется как такое, при котором отдельные компоненты комбинации являются полностью взаимозаменяемыми в пропорциональных долях их изоэффективных доз (например, в долях от LD50, от ЭД50). Это определение может быть выражено уравнением:
(С1/M1 + С2/М2 + ... + Сn/Мn) К = 1,0, где C1, С2, ..., Сn — дозы или концентрации каждого компонента, М1, М2, ..., Мn — их изоэффективные дозы (концентрации) по тому эффекту, который исследуется, коэффициент (К) = 1,0. Другими словами, смесь некоторых долей от изоэффективных доз, равная в сумме единице, действует так же, как действовал бы любой ее компонент в единичной изоэффективной дозе (концентрации). Если смесь действует сильнее изоэффективных доз компонентов, то для сохранения уравнения требуется величина коэффициента К<1,0, которая и служит количественной мерой потенцирования; если требуется К>1,0, то речь идет о действии менее аддитивного (антагонизме).
Легко заметить сходство этого уравнения и приведенного выше регламентационного правила аддитивности, если принять, что все ПДК (или все TLV, PEL) эквивалентны (при любом эффекте, равном нулю). В действительности, однако, разрыв между ПДК и той концентрацией (дозой), которая вызывает некоторый эффект, для разных веществ заведомо различен и достаточно часто неизвестен. Поэтому истинно изоэффективными эти нормативные величины не являются. Тем не менее несомненно, что именно понятие аддитивности доз (а не аддитивности эффектов) является теоретической основой указанного правила.
