Нарушение обмена железа. Нарушение порфиринового обмена
Уже на ранних этапах свинцовой интоксикации развиваются грубые отклонения в обмене железа прежде всего за счет торможения его утилизации в процессе биосинтеза гема, а следовательно, гемоглобина. Причем именно подавление утилизации железа при образовании гема из протопорфирина является строго специфичным, так как образование других железосодержащих порфиринов при этом не страдает. Одним из наиболее значимых изменений в обмене железа является накопление его избыточного содержания в плазме в силу того, что угнетается процесс его включения в протопорфирин. Однако имеют место и другие нарушения в обмене железа. Как известно, до момента включения железа в ядро протопорфирина оно вьщеляется из сидерофидина (трансферрина) плазмы, внедряется в строму эритроцитов и соединяется с белком. Далее происходит освобождение железа из стромы и поступление его в цитоплазму, и только потом осуществляется включение железа в протопорфирин. Имеются доказательства того, что свинец способствует задержке железа в строме эритроцитов, следствием чего служит появление в ней при сатурнизме гранул железа. В результате в костном мозге появляется большое количество сидеробластов, а в крови — сидероцитов. Однако поскольку возможен усиленный синтез протопорфирина непосредственно из АЛК, то протопорфиринемия не всегда сопровождается гиперсидеремией.
Важным моментом в патогенезе свинцовой гемопатии служит нарушение синтеза не только гема, но и глобина, который, как известно, относится к важнейшим регуляторам нормального биосинтеза гема.
При достаточной интенсивности воздействия как конечный результат токсического влияния свинца на красную кровь развивается гипохромная гиперсидеремическая сидеробластная анемия.
Одной из особенностей свинцовой анемии служит появление в крови гемоглобина фетального типа, что является следствием напряженного эритропоэза. По данным наблюдений на людях, в фазе свинцовой интоксикации, предшествующей анемии, прослежено появление фетального гемоглобина порядка 4,5 % (при норме 1,7 %) параллельно с падением количества SH-групп крови. Кроме этого, отмечено нарастание уровня малых фракций гемоглобина А (основного типа гемоглобина у взрослых), а именно: гемоглобина А2 и А4 в количествах, вдвое превышающих таковые в нормальной крови. Такие сдвиги свидетельствуют об извращении синтеза не только гема, но и глобина, поскольку перечисленные гемоглобины отличаются от гемоглобина А различной структурой глобина и повышенным сродством к кислороду. В результате появляются внутриэритроцитарные антитела.
Нарушение порфиринового обмена — не единственный механизм повреждающего действия свинца на красную кровь. Об этом свидетельствует способность свинца вызывать гемолиз эритроцитов, который обусловлен ингибированием защитных систем, предохраняющих мембраны эритроцитов от перекисного окисления. Это доказано в опытах in vitro и свидетельствует об окислительном характере гемолиза. Имеются и другие объяснени происхождения гемолиза при свинцовой интоксикации. По одним данным, свинец поражает эритроциты, циркулирующие в крови, приводя к потерих эластичности, вследствие чего они становятся более хрупкими, менее устойчивыми, в связи с чем продолжительность их жизни сокращается. Есть экспериментальные данные, свидетельствующие о том, что повышение проницаемости мембран эритроцитов под влиянием свинца сопровождается потерей калия. Существует точка зрения, также основанная на результатах эксперимента, согласно которой свинец в организме взаимодействует с неорганическим фосфатом в клетках, вызывая образование нерастворимого неактивного тиофосфата с одновременным освобождением свободной кислоты, вызывающей повреждение мембран эритроцитов. И наконец, господствующее мнение о природе гемолиза при воздействии свинца заключается в том, что свинец первично поражает клетки эритроидного ряда в костном мозге, вызывая продукцию изначально неполноценных эритроцитов, которые легко подвергаются гемолизу. Свинец поражает эритробласты, находящиеся в стадии митотического деления, в результате чего усиленно продуцируются элементы эритробластического ростка с образованием малостойких базофильно-зернистых эритроцитов с последующим вторичным гемолизом.
Одним из проявлений токсического действия свинца на красную кровь служит снижение эритропоэтической активности плазмы, в результате чего тормозится процесс созревания клеток красной крови.
Токсическое влияние свинца на клетки красной крови непосредственно связано с воздействием на морфофункциональное состояние эритробластов и эритроцитов с нарушением происходящих в них биохимических процессов. Высокой чувствительностью к свинцу обладают мембраны эритробластов и эритроцитов. Это обусловлено агрегацией низкомолекулярных белков с образованием крупных фрагментов высокомолекулярных белков за счет увеличения активности протеолитических ферментов. Наиболее выражено повреждающее действие свинца на мембраны в виде разбухания демаркационных мембран у мегакариоцитов.
Судя по данным экспериментов на крысах, происходят глубокое втягивание мембраны цитоплазмы и ядер эритробластов, частичная дезагрегация ядер, накопление рибосом, уменьшение доли полирибосом, увеличение количества крист в митохондриях, повышение электронной плотности эндоплазматического ретикулума. Среди органелл клеток костного мозга наиболее чувствительны к свинцу митохондрии и полирибосомы. При этом в клетках костного мозга накапливаются гранулы, состоящие из железа и фосфора, что является причиной повышения электронной плотности клеточного состава костного мозга.
Свойственное свинцу угнетающее действие на биосинтез гема во многом обусловлено нарушением нормального течения биохимических процессов.
В опытах in vitro на эритроцитах показано, что свинец инактивирует многие ферменты, а именно, каталазу, Г-6-ФДГ, глютатионпероксидазу, глютатионредуктазу на фоне снижения уровня глютатиона. Кроме этого, свинец угнетает монооксигеназную активность микросомальной фракции печени, будучи ингибитором IV группы, согласно соответствующей классификации, способствует снижению уровня цитохрома Р-450, что прослежено при введеении в организм свинца в дозе 10—100 мкмоль/кг.
Влияние свинца на клеточном уровне во многом определяется его сродством кальмодулину, низкомолекулярному Са-связывающему белку. Последний регулирует функционирование многих ферментных систем (фосфодиэстеразы, киназы, фосфорилазы, фосфолипаза, кальций-зависимая АТФ-аза), а также многих клеточных процессов, в частности клеточную пролиферацию, фосфорилирование мембран, высвобождение нейромедиаторов, деполимеризацию микротрубочек, многие постсинаптические и ядерные процессы. Взаимодействие свинца с кальмодулином приводит к вытеснению из последнего кальция и накоплению его избытка в клетке. Поэтому накопление кальция в клетке — высокочувствительный тест на цитотоксичность поскольку появление избыточного количества кальция предшествует морфофункциональным изменениям клетки. Ингибирующее влияние свинца на кальмодулин объясняется тем, что кальмодулин способен связывать не только кальций, но и ионы тяжелых металлов, к которым относится свинец Причем сродство кальмодулина к свинцу даже выше, чем к кальцию. Собственно в силу этого свинец вытесняет кальций из кальмодулина. Это подтверждено in vitro на модели эритроцитов человека. Можно считать доказанным, что кальмодулин является мишенью для свинца, как, впрочем и для других тяжелых металлов.
При свинцовой интоксикации в результате многолетнего контакта со свинцом развиваются изменения белой крови в виде абсолютного снижения палочкоядерных нейтрофилов со сдвигом вправо и увеличения числа дегенеративных форм нейтрофилов. При этом, судя по данным производственных наблюдений, уменьшается содержание ДНК и увеличивается содержание РНК в нейтрофилах. Как правило, нарушения обмена нуклеиновых кислот имеют место при наличии явных признаков анемии.
Обладая специфическим токсическим влиянием на кровь, свинец вместе с тем относится к ядам с политропным характером действия, поражая, помимо системы крови, нервную и периферическую нервную систему, сосуды, печень, вмешиваясь в обменные процессы, в частности синтез белка, вызывая гонадо- и эмбриотоксическое действие.
