Контрацептивы, считающиеся очень эффективными, являются гормоносодержащими препаратами, которые включают КОК, прогестиновые оральные контрацептивы и контрацептивы, содержащие эстрогены и/или прогестины, которые попадают в системный кровоток путем инъекций, трансдермального пластыря или интравагинального кольца.
При использовании по назначению эти методы эффективны, однако их эффективность напрямую зависит от пользователя. Т.о., правильное использование учитывает соблюдение каждой женщиной ежедневного приема таблеток, своевременную смену трансдермальных пластырей или колец или постановку инъекций (см. табл. 1). Прием этих ЛП не по инструкции значительно снижает их эффективность, и для женщин в США такие контрацептивы имеют коэффициент фертильности первого года 4-7:100 (Trussell, 2018).
а) Комбинированные гормональные контрацептивы. Комбинированные гормональные контрацептивы — это контрацептивы, которые содержат эстроген и прогестин. Некоторые сопутствующие заболевания считаются противопоказаниями для приема этих ЛП (табл. 5). КГК доступны в США в трех возможных форматах — КОК в виде таблеток, трансдермальный пластырь и интравагинальное контрацептивное кольцо.
1. Фармакология. КГК обладают множественными противозачаточными эффектами. Наиболее важным является ингибирование овуляции путем подавления гипоталамического ГнРГ, что препятствует секреции гипофизом ФСГ и ЛГ. Эстрогены подавляют высвобождение ФСГ и стабилизируют эндометрий, чтобы предотвратить межменструальное кровотечение. Прогестины ингибируют овуляцию, подавляя ЛГ, сгущают цервикальную слизь, чтобы ограничить прохождение сперматозоидов, и делают эндометрий неблагоприятным для имплантации.
Т.о., КГК обладают противозачаточными эффектами обоих гормонов, и при ежедневном приеме в течение 3 из каждых 4 нед обеспечивают практически абсолютную защиту от зачатия.
До недавнего времени только два эстрогена были доступны для использования в оральных контрацептивах в США. Это были этинилэстрадиол и его менее часто используемый 3-метиловый эфир местранол (табл. 6). В 2010 г. третье соединение эстрогена — эстрадиола валерат — было одобрено FDA. Большинство доступных в настоящее время прогестинов являются производными 19-нортестостерона.
Прогестин-дроспиренон — аналог спиронолактона, проявляет свойства, сходные с 25 мг этого мочегонного ЛП (Seeger, 2007).
Он обладает антиандрогенным эффектом и имеет антиминералокортикоидные св-ва, что теоретически может вызывать задержку калия в организме, приводящую к гиперкалиемии. Т.о., дроспиренон не назначают пациенткам с почечной или надпочечниковой недостаточностью или с печеночной дисфункцией. Кроме того, мониторинг уровня калия в сыворотке крови рекомендуют в течение 1-го месяца для пациентов, постоянно получающих одновременно с контрацептивами любой ЛП, связанный с задержкой калия (Bayer Health Care Pharmaceuticals, 2012).
Некоторые исследования показали улучшение симптомов у женщин с ПМДР, которые используют дроспиренонсодержащий КОК, Yaz (Lopez, 2012; Yonkers, 2005). FDA одобрило такие показания к применению этого ЛП, как лечение ПМДД и угревой сыпи у женщин, нуждающихся в оральной контрацепции.
Прогестины первоначально были выбраны благодаря своей прогестационной активности. Однако их часто сравнивают, продают и назначают на основе их предполагаемых эстрогенных, антиэстрогенных и андрогенных эффектов. Дозы прогестинов, используемых в комбинированных контрацептивных ЛП, настолько низки, что ни один из этих предполагаемых негативных побочных эффектов на самом деле не проявляется клинически.
Как правило, важным эффектом КГК является усиленная выработка печенью глобулина, связывающего половые гормоны, а выработка стимулируется главным образом эстрогеновым компонентом КГК.
Повышенный уровень глобулина, связывающего половые гормоны, снижает уровень свободного тестостерона в сыворотке крови и тем самым ограничивает 5α-редуктазу — фермент, необходимый для преобразования тестостерона в его активную форму, дигидротестостерон. По этой причине можно резюмировать, что прогестины оказывают благотворное воздействие на связанные с андрогенами патологические состояния, такие как акне (Rosen, 2003; Thorneycroft, 1999).
2. Комбинированные оральные контрацептивы:
- Состав и лекарственная форма. КОК представлены на рынке в изобилии. В настоящее время суточное содержание эстрогенов в большинстве КОК колеблется от 20 до 50 мкг этинилэстрадиола, и большинство таблеток содержат <35 мкг (см. табл. 6). Следует отметить, что в 2011 г. FDA одобрило первую таблетку, содержащую всего 10 мкг этинилэстрадиола, — «Ло Лоестрин Фе». Для современных ЛП самая низкая допустимая доза определяется способностью предотвращать неприемлемое прорывное кровотечение.
При КОК доза прогестина м.б. постоянной на протяжении всего цикла — монофазные таблетки, но часто доза варьирует — двухфазные и трехфазные таблетки (рис. 1). В некоторых из них доза эстрогена также меняется в течение цикла. Такие многофазные таблетки были разработаны для снижения концентрации прогестина без ущерба контрацептивной эффективности. Снижение достигается путем приема сначала таблеток с низкой дозой прогестина с повышением ее позже в течение цикла.
Рисунок 1. Различные комбинированные оральные контрацептивы: А — комбинированные оральные контрацептивы длительного использования. Последовательно используется каждая из трех блистерных упаковок таблеток. Таблетки плацебо (персикового цвета) находятся в нижней блистерной упаковке; B — 21/7 трехфазные комбинированные оральные контрацептивы. Активные таблетки (содержащее активное в-во) принимаются в течение 3 нед, после чего принимаются 7 таблеток плацебо (зеленого цвета). При использовании трехфазных таблеток в зависимости от изменений комбинации эстрогена и прогестина изменяется цвет таблеток, в данном случае — от белого до синего и темно-синего; C — 24/4 монофазные комбинированные оральные контрацептивы. Монофазные таблетки содержат постоянную дозу эстрогена и прогестина, которая не меняется в пределах упаковки. При режимах дозирования 24/4 количество таблеток плацебо уменьшается до 4
Теоретически более низкая суммарная доза минимизирует интенсивность вызванных прогестином метаболических изменений и неблагоприятных побочных эффектов. К недостаткам многофазных составов можно отнести путаницу, вызванную разноцветными таблетками: ЛП некоторых торговых марок содержат таблетки пяти разных цветов. Кроме того, частота межменструальных кровотечений или кровянистых выделений выше по сравнению с монофазными таблетками (Woods, 1992).
В некоторых КОК таблетки-плацебо были заменены таблетками, содержащими железо. Они имеют суффикс Fe, добавленный к их названию. Есть КОК, содержащие соль фолиевой кислоты, — кальция левомефолат, как в составе активных, так и в составе таблеток плацебо.
- Назначение и применение. Женщины могут начать прием КОК по методу быстрого старта. При этом таблетки начинают принимать в любой день цикла, обычно в день назначения. Этот подход обеспечивает немедленное соблюдение предписаний врача (Westhoff, 2002, 2007). Более традиционный график — это воскресный старт, требует начала приема таблеток в первое воскресенье после начала менструации. А если менструация начинается в воскресенье, то и таблетки начинают принимать в тот же день.
Наконец, как воскресный старт, так и быстрый старт требуют использования дополнительного метода контрацепции в течение 1 нед для защиты от зачатия, если только таблетка не была принята в 1-й день менструального цикла, и в этом случае дополнительный метод контрацепции не нужен.
Для достижения максимальной эффективности и регулярного использования КОК большинство производителей предлагают блистеры, которые обеспечивают 21 последовательную цветовую маркировку таблеток, содержащих гормоны, а затем 7 инертных таблеток др. цвета (см. рис. 1). В некоторых новых микродозированных схемах приема КОК пациентки принимают активные таблетки в течение 24 дней, за которыми следуют 4 дня инертных (см. рис. 1). Целью этих 24/4 режимов — повышение эффективности микродозированных КОК.
Важно отметить, что для достижения максимальной эффективности такой контрацепции каждая женщина должна обеспечить постоянный ежедневный прием ЛС или прием ЛС на ночь без контроля врача.
Если во время использования КОК одна таблетка пропущена, то зачатие маловероятно, особенно при приеме низкодозированных монофазных КОК. Когда пропущенная таблетка будет обнаружена, то своевременную таблетку принимают вместе с пропущенной, что сводит к минимуму прорывное кровотечение. Оставшаяся часть упаковки дополняется одной таблеткой и принимается ежедневно.
Если пропущено несколько таблеток или пропущена таблетка микродозированного КОК, то также принимаются 2 таблетки, но добавляется эффективная барьерная контрацепция в течение последующих 7 дней. Оставшаяся часть упаковки дополняется 1 таблеткой, принимаемой ежедневно. В качестве альтернативы можно начать новую упаковку и добавить барьерный метод как дополнительную контрацепцию на неделю.
При любом сценарии пропущенных таблеток, если кровотечение отмены не происходит во время приема плацебо, прием контрацептива продолжается, но женщина должна обратиться к врачу, чтобы исключить беременность. К счастью, КГК не являются тератогенными, если их случайно принимать на ранних сроках беременности (Charlton, 2016).
3. Трансдермальная система. В США доступна одна трансдермальная система — пластырь «Орто Евра». У пластыря есть внутренний слой, содержащий адгезивную смесь действующих в-в, и наружный водостойкий слой. Пластырь наклеивают на ягодицы, наружную часть плеча, нижнюю часть живота или верхнюю часть туловища, избегая при этом МЖ. Он обеспечивает ежедневную дозу 150 мкг прогестина норэлгестромина и 20 мкг этинилэстрадиола. Новый пластырь накладывается каждую неделю в течение 3 нед, а затем следует неделя без пластыря, чтобы началось кровотечение отмены.
Первоначальные опасения ставили под сомнение эффективность пластыря у женщин, страдающих ожирением. Однако данные, способные предоставить достоверную информацию об использовании трансдермального пластыря женщинами с ИМТ >25, не получены (Lopez, 2016). В настоящее время нет рекомендаций к изменению дозировки при использовании трансдермального пластыря женщинами с ИМТ >30 (Curtis, 2016). Пластырь подходит для женщин, которые предпочитают еженедельное применение контрацептива ежедневной дозе с сохранением всех эффектов КГК.
Еще одна проблема заключалась в том, что КГК, доставляемый пластырем, м.б. связан с более высоким риском ВТЭ и др. сосудистых осложнений. Это последовало за сообщениями о том, что использование пластыря было связано с большим печеночным синтезом прокоагулянтов по сравнению с использованием КОК или вагинального кольца (Jensen, 2008; White, 2006), хотя и пиковые уровни эстрогена в сыворотке крови были ниже при использовании пластыря по сравнению с КОК (Kluft, 2008; van den Heuvel, 2005).
Несмотря на отсутствие убедительной клинической корреляции, FDA в 2008 г. приказал маркировать пластыри, чтобы заявить, что пользователи могут подвергаться более высокому риску развития ВТЭ. В настоящее время убедительные доказательства более частого развития осложнений при использовании пластыря по сравнению с др. формами КГК отсутствуют (Jick, 2010; Tepper, 2017).
4. Трансвагинальное кольцо. В США доступен один интравагинальный гормональный контрацептив — этинилэстрадиол + этоногестрел («НоваРинг»). Это гибкое полимерное кольцо с наружным диаметром 54 мм и внутренним диаметром 50 мм (рис. 2). Из его центральной части ежедневно высвобождается суточная доза 15 мкг этинилэстрадиола и 120 мкг прогестина этоногестрела. Эти дозы эффективно ингибируют овуляцию, и частота незапланированных беременностей среди женщин в течение 1 года составляет 0,65:100 (Mulders, 2001; Roumen, 2001).
Рисунок 2. Вагинальное контрацептивное кольцо, высвобождающее эстроген и прогестин
Перед тем как отпустить ЛП по рецепту, в аптеке необходимо хранить кольца в холодильнике. После отпуска пациенту срок их годности составляет 4 мес. Кольцо первоначально вводится в первые 5 дней менструации. Через 3 нед его удаляют на 1 нед, чтобы дать начаться кровотечению отмены. Затем вставляется новое кольцо. Прорывное кровотечение встречается редко. До 20% женщин и 35% мужчин сообщили, что могут чувствовать кольцо во время полового акта. Если кольцо сильно мешает, то оно м.б. удалено для успешного полового акта, но его следует вернуть в течение 3 ч.
5. Контрацепция продленного цикла. Непрерывное использование КГК в течение более чем 28 дней становится все более популярным. Преимущества включают меньшее количество эпизодов циклических кровотечений, уменьшение менструальных симптомов и снижение трат. Контрацепция с продленным циклом м.б. достигнута несколькими способами. Стандартные 21-или 28-дневные блистеры КОК, с отброшенными таблетками плацебо, можно использовать непрерывно. Кроме того, трансдермальный пластырь или вагинальное кольцо можно использовать без 1-недельного безгормонального интервала.
Большое значение имеют несколько факторов, присущих только КГК с продленным режимом приема. Некоторые из них идентичны тем, что характерны для прогестиновых методов непрерывной контрацепции, таким как имплантаты или инъекции. Основное изменение — потеря менструальноподобной реакции, которая проявляется в виде менее частых, скудных и в целом непредсказуемых эпизодических кровотечений. Напр., аменорея в течение >6 мес, как сообщается, затрагивает 8-63% пользователей с продленным циклом.
Однако большинство женщин считают это преимуществом, потому что имеют меньше кровотечений в месяц, что позволяет восстановить уровень Hb после ассоциированной с обильной менструацией анемии, возникшей до использования контрацепции продленного цикла.
Однако эти же особенности заставляют некоторых женщин неохотно использовать этот метод, т.к. он может считаться «неестественным» методом пропуска менструации. Некоторые обеспокоены тем, что аменорея м.б. признаком беременности, или уменьшить будущую фертильность, или увеличить риск развития неоплазии эндометрия. Вместо этого полученные данные подтверждают более низкий риск развития ЗНО эндометрия при циклическом или при непрерывном использовании КГК.
Кроме того, гипоталамо-гипофизарно-яичниковое подавление усиливается при постоянном применении и уменьшает возможность прорывной овуляции, вызванной задержкой начала нового контрацептивного цикла.
6. Лекарственное взаимодействие. Взаимодействие между КГК и разл. др. лекарствами бывает двух разных видов. Во-первых, гормональные контрацептивы могут мешать действию некоторых ЛП, приведенных в табл. 7. Напр., уровни противосудорожного ЛП ламотриджина обычно снижаются в присутствии КГК.
Напротив, некоторые ЛП, приведенные в табл. 8, могут снижать эффективность КГК. Во многих случаях гены, кодирующие ферменты цитохром-оксидазной системы, либо стимулируются, либо подавляются. Примечательно, что АБ, отличные от рифампицина, не снижают клиническую эффективность КОК (Simmons, 2018). Кроме того, большинство антиретровирусных схем лечения инфекции, вызванной ВИЧ, совместимы с КГК.
Исключения: эфавиренз может снижать эффективность КГК, в то время как КГК может снижать эффективность фосампренавира (Curtis, 2016; Nanda, 2017). Для др. лекарств, используемых против ВИЧ, аналогичные потенциальные взаимодействия можно исследовать на веб-сайте Калифорнийского университета в Сан-Франциско HIV InSite.
Эти взаимодействия часто требуют, чтобы доза контрацептива или другого ЛС была скорректирована для обеспечения эффективности. В качестве альтернативы предпочтительным м.б. выбор др. метода контрацепции.
7. Применение при медицинских расстройствах. Сводная информация о пользе для здоровья КГК приведена в табл. 9. Несмотря на это, взаимодействие КГК с некоторыми хроническими заболеваниями — относительное или абсолютное противопоказание к применению КГК. Они описаны ниже.
- Женщины с ожирением и избыточной массой тела. В целом КГК эффективны у женщин с ожирением (Lopez, 2016). Однако ожирение может привести к изменению фармакокинетики некоторых методов КГК, что повышает риск наступления беременности по причине уменьшения биодоступности (Brunner, 2005; Edelman, 2009; Holt, 2005; Westhoff, 2010).
Чрезмерное увеличение МТ — проблема при использовании любого гормонального контрацептива. Галло (Gallo) и соавт. (2014) в своем обзоре пришли к выводу, что КГК никакого очевидного эффекта на увеличение МТ не оказывают.
- Сахарный диабет. Масштабные долгосрочные проспективные исследования здоровых женщин показали, что КОК не повышают риск развития СД (Rimm, 1992). Более того, эти ЛП, по-видимому, не повышают риск развития клинического СД у женщин с предшествующим гестационным СД {Kjos, 1998). Наконец, использование этих контрацептивов одобрено для некурящих женщин с СД <35 лет и не имеющих сопутствующих сосудистых заболеваний (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2019).
- Сердечно-сосудистые заболевания. В целом тяжелые ССЗ ограничивают применение КГК. Однако для менее тяжелых расстройств современные ЛП не повышают сопутствующий риск.
Во-первых, низкодозированные КГК существенно не повышают риск АГ с клиническими проявлениями (Chasan-Taber, 1996). Однако через 8-12 нед после начала приема КГК у пациенток проводят оценку АД и др. симптомов АГ. Среди тех, кому уже поставлен диагноз «хроническая АГ», использование КГК допустимо, если течение АГ неосложненное (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2019). Тяжелые формы АГ, особенно с поражением органов-мишеней, обычно исключают применение КГК.
Женщинам, перенесшим документально подтвержденный инфаркт миокарда, не следует назначать КГК. Тем не менее эти контрацептивы не повышают de novo риск развития ишемии миокарда у некурящих женщин <35 лет {Margolis, 2007; Mishell, 2000; World Health Organization, 1997). Курение само по себе, однако, является мощным фактором риска развития ИБС, и КГК, используемые после 35 лет, действуют синергически, в итоге увеличивая этот риск.
- Нарушения мозгового кровообращения. Женщины, перенесшие ишемический или геморрагический инсульт, не должны использовать КГК. Однако частота заболеваемости среди некурящих молодых женщин невелика, и употребление КГК не повышает риск развития любого типа инсульта у этой группы женщин (ВОЗ, 1996). Инсульт чаще встречается у тех, кто курит, страдает АГ или мигренью с визуальной аурой, и тех, кто использует КГК {MacClellan, 2007).
Мигреневые боли м.б. фактором риска развития инсульта у некоторых молодых женщин. В одном систематическом обзоре сообщалось, что женщины, принимающие КОК и страдающие мигренью, имеют в 2-4 раза больший риск инсульта по сравнению с теми, кто их не употребляет (Tepper, 2016с). Амер, колледж акушеров и гинекологов (2019d) пришел к выводу, что КГК можно рассматривать как метод контрацепции для молодых некурящих женщин, страдающих мигренью без очаговых неврологических изменений. Для многих из этих женщин более подходящими могут оказаться в/маточные контрацептивы или таблетки, содержащие только прогестин.
- Венозная тромбоэмболия. В начале истории КГК было очевидно, что риск ТГВ и ТЭЛА был значительно повышен у женщин, которые использовали эти контрацептивы (Realini, 1985). Было обнаружено, что эти риски связаны с высокой дозой эстрогена и были значительно снижены с развитием низко- и микродозированных ЛП, содержащих только 20-35 мкг этинилэстрадиола (Westhoff, 1998). Следует отметить, что в двух исследованиях был показан возможный повышенный риск ВТЭ при применении дроспиренонсодержащих КОК.
Мишел и соавт. (2000) пришли к выводу, что у нынешних пользователей КОК риск развития ВТЭ в 3-4 раза выше по сравнению с теми, кто не пользуется этим методом контрацепции. Однако риск без контрацепции невелик: 1:10 000 женщин в год, и, т.о., частота развития ВТЭ с условием приема КГК составляет всего 3-4:10 000 женщин в год. Важно отметить, что повышенные риски, связанные с приемом КГК, по-видимому, быстро рассеиваются после прекращения приема ЛП. И, что не менее важно, эти риски развития ВТЭ все еще ниже оценочных рисков развития ВТЭ во время беременности, которая имеет частоту 5-6:10 000 женщин в год.
Некоторые кофакторы повышают частоту ВТЭ у женщин, использующих эстрогенсодержащие контрацептивы, а также у беременных или женщин в послеродовом периоде. К ним относятся одна или несколько тромбофилий, которые включают дефицит белка С, дефицит белка S или лейденскую мутацию V-фактора (Mohllajee, 2006). Др. факторами, повышающими риск ВТЭ, являются АГ, ожирение, СД, курение и малоподвижный образ жизни (Pomp, 2007, 2008).
Старые исследования показали двукратно более высокий риск периоперационной ВТЭ у женщин, использующих КГК (Robinson, 1991). Данные по используемым в настоящее время низкодозовым ЛП отсутствуют, и поэтому Амер. колледж акушеров и гинекологов (2019d) рекомендует уравновешивать риск ВТЭ с риском непреднамеренной беременности в течение 4-6 нед. Женщинам, переносящим серьезную операцию с длительной неподвижностью, прием КГК прекращают периоперационно.
- Системная красная волчанка. Использование КГК женщинами с неосложненной СКВ было «наглядным примером» для научно обоснованных клинических исследований. В прошлом, и не без оснований, КГК были противопоказаны женщинам с СКВ. Это было связано с лежащим в их основе высоким риском развития венозного и артериального тромбоза наряду с тромбогенными эффектами старых высокодозированных КОК. Безопасность современных микро- и низкодозированных КОК для многих женщин с СКВ была показана в двух РКИ (Petri, 2005; Sanchez-Guerrero, 2005).
Важно отметить, что КГК не подходят женщинам с СКВ, которые имеют положительный тест на антифосфолипидные АТл или имеют др. известные противопоказания к применению КГК. Женщины с СКВ, обладающие этими АТл, имеют повышенный риск свертывания крови.
- Судорожные расстройства. Примерно у 1 млн женщин репродуктивного возраста в США диагностирована та или иная форма эпилепсии. Как показано в табл. 7 и 8, метаболизм и клиренс некоторых КГК заметно изменяются некоторыми, но не всеми широко используемыми противосудорожными ЛП. Один из механизмов действия некоторых противоэпилептиче-ских ЛП — мощная индукция ферментов системы цитохрома Р450. В свою очередь, это повышает метаболизм контрацептивных ГКС, отчего их уровень в сыворотке крови снижается почти вдвое (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2019d; Zupanc, 2006).
Эти метаболические взаимодействия обычно не приводят к увеличению судорожной активности. Одним из возможных исключений являются комбинированное применение КГК и монотерапия противосудорожным ЛП ламотриджином. Уровень антиконвульсантов в сыворотке крови снижается до 50%, что может повысить риск приступов (Gaffield, 2011).
Научно обоснованные рекомендации по применению контрацептивов женщинами, страдающими эпилепсией, перечислены в медицинских критериях пригодности США. Применение КГК у женщин с эпилепсией относится к категории 1. Однако одновременное применение КГК и некоторых противосудорожных ЛС может снижать контрацептивную или противосудорожную эффективность. Т.о., женщинам с эпилепсией, использующим противосудорожные ЛП, усиливающие индукцию цитохрома Р450, рекомендуют применять альтернативные методы контрацепции, если это возможно.
Если нет, то следует использовать КОК, содержащие >30 мкг этинилэстрадиола. Тем, кто использует монотерапию ламотриджином, КГК не рекомендуют.
ЛП, содержащие только прогестин, хотя и не являются КГК, но также подвержены влиянию противосудорожных ЛП, которые индуцируют ферментативную систему цитохрома Р450. Это приводит к снижению уровня прогестина в сыворотке крови и снижению эффективности подавления овуляции, а также создает неприемлемый риск незапланированной беременности.
- Заболевание печени. Как эстрогены, так и прогестины оказывают влияние на функции печени. Холестаз и холестатическая желтуха, которые чаще развиваются во время беременности, также изредка индуцируются приемом КГК. Это, как правило, обусловлено наследственной мутацией гена транспорта билирубина. Холестаз во время применения КГК более вероятен у тех женщин, у которых он проявлялся и во время беременности. Прекращение приема КГК обычно устраняет симптомы заболевания. Не ясно, повышают ли эти холестатические эффекты КГК риск развития последующей ЖКБ и холецистэктомии.
Что касается женщин с вирусным гепатитом или циррозом печени, то ВОЗ предоставила рекомендации (Карр, 2009b). Женщинам, страдающим активным гепатитом, КГК не следует начинать, но прием м.б. продолжен женщинами, которые испытывают обострение заболевания печени, уже принимая КГК. Использование только прогестиновых оральных контрацептивов у этих женщин не ограничено. При циррозе печени легкой степени применение КГК или контрацептивов, содержащих только прогестин, не запрещено. Однако пациентам с тяжелой декомпенсированной стадией следует избегать любой гормональной терапии.
- Неопластические заболевания. Стимулирующее воздействие половых стероидов на некоторые виды рака — тема, вызывающая опасения. Однако оказалось, что в целом эти гормоны не вызывают рака (Hannaford, 2007). Отчет совместной группы по эпидемиологическим исследованиям рака яичников (2008) подтвердил более ранние исследования, которые показали защитный эффект против рака эндометрия и яичников (Cancer and Steroid Hormone Study, 1987). Однако эта защита ослабевает с момента прекращения приема таблеток (Tworoger, 2007). Сообщения о возможном повышении риска развития предраковых и злокачественных изменений печени, шейки матки и МЖ противоречивы и представлены ниже.
Во-первых, фокальная нодулярная гиперплазия печени и доброкачественные аденомы печени ранее были связаны со старыми эстрогенсодержащими КОК с более высокими дозами активных в-в. Однако исследования, в которых оценивались женщины, принимающие современные низкодозированные КОК, не выявили такой связи (Hannaford, 1997; Heinemann, 1998). Аналогичным образом, более ранние корреляции между КГК и гепатоцеллюлярной карциномой были опровергнуты (Maheshwari, 2007; World Health Organization, 1989).
Женщинам с известными опухолями можно применять КОК при очаговой узловой гиперплазии, но следует избегать их при доброкачественной аденоме печени и гепатоцеллюлярной карциноме (Карр, 2009).
Во-вторых, показатели дисплазии шейки матки и рака шейки матки выше у женщин, принимающих КОК. Эти риски возрастают с увеличением продолжительности использования. Однако, по данным международного сотрудничества эпидемиологических исследований рака шейки матки (2007), если употребление КОК прекращается, то через 10 лет риск становится сравнимым с риском никогда не употреблявших КОК людей.
Причины такого риска неоплазии носят спекулятивный характер и м.б. связаны с более частым воздействием ВПЧ по причине снижения частоты использования барьерных методов контрацепции. Это также м.б. связано с более частым цитологическим скринингом, который могут проходить пациентки, принимающие КОК. Кроме того, КОК могут способствовать персистенции ВПЧ-инфекции и экспрессии онкогена ВПЧ (de Villiers, 2003). Важно отметить, что если дисплазия шейки матки лечится, то у женщин, принимающих КГК, частота рецидивов не выше.
Наконец, рак МЖ стимулируется женскими половыми гормонами, но до сих пор не ясно, оказывают ли КГК неблагоприятное влияние на рост или развитие опухоли. Группой ученых в ходе исследований были проанализированы гормональные факторы риска при развитии рака МЖ (1996) у >53 000 женщин с раком МЖ и у 100 000 здоровых женщин. Они обнаружили в 1,24 раза более высокий риск для женщин, принимающих КОК на данный момент. Этот риск снизился до 1,16 для тех, у кого прошло 1-4 года с момента прекращения приема КОК, и 1,07 для тех, у кого прошло 5-9 лет с момента прекращения приема.
На риск не влияли возраст при первом применении, продолжительность применения, семейный анамнез рака МЖ, первое применение до беременности, а также доза или тип используемого гормона. Это отсутствие корреляции ставит под сомнение любую причинную связь КОК с опухолевым процессом в МЖ.
Группой ученых было обнаружено, что опухоли, ассоциированные с КОК, как правило, менее агрессивны и что рак выявляется на более ранних стадиях. В исследовании случай-контроль — 4575 случаев и 4682 контрольных — не было обнаружено никакой связи ни с текущим, ни с прошлым употреблением КОК, ни с раком МЖ (Marchbanks, 2002). Наконец, женщины, гетерозиготные по мутациям генов BRCA1 или BRCA2, не имеют более высокой частоты возникновения рака МЖ или яичников при использовании КОК (Brohet, 2007). Что касается доброкачественных заболеваний МЖ, Весси (Vessey) и Йейтс (Yeates) (2007) сообщили, что использование КОК, по-видимому, снижает относительный риск.
б) Контрацептивы, содержащие только прогестин. Контрацептивы, содержащие только прогестин, были разработаны для устранения нежелательных побочных эффектов эстрогенов. Прогестины могут доставляться в системный кровоток несколькими путями, которые включают таблетки, инъекции, в/маточные устройства и имплантаты.
1. Прогестиновые оральные контрацептивы. ПОК, также называемые мини-пилями, принимаются ежедневно. Они не оказывают на овуляцию надежного подавляющего действия, а вместо этого сгущают цервикальную слизь и вызывают децидуализацию и атрофию эндометрия. Поскольку изменения в структуре слизи не сохраняются дольше 24 ч, то принимать таблетки необходимо ежедневно в одно и то же время, чтобы они были максимально эффективными. Их применение не получило широкой популярности из-за гораздо более высокой частоты нерегулярных кровотечений и несколько более высокой частоты беременности, чем при приеме КГК (см. табл. 1).
ПОК оказывают минимальное, если вообще оказывают, влияние на углеводный обмен и факторы свертывания крови. Они не вызывают и не усугубляют АГ и поэтому м.б. идеальным вариантом для некоторых женщин с более высоким риском др. сердечно-сосудистых осложнений. Поскольку они не мешают синтезу молока, ПОК подходят для кормящих женщин. При использовании в сочетании с грудным вскармливанием ПОК практически 100% эффективны в течение 6 мес (Betrabet, 1987; Shikary, 1987). ПОК не следует принимать женщинам с необъяснимыми маточными кровотечениями, раком МЖ, новообразованиями печени, беременностью или с заболеваниями печени в стадии обострения (Janssen Pharmaceuticals, 2017).
Соблюдение правильного режима приема играет в использовании ПОК ключевую роль. Если таблетка принимается даже с опозданием на 4 ч, то в течение следующих 48 ч необходимо использовать дополнительный метод контрацепции. Это способствует еще одному серьезному недостатку, который заключается в более высоком риске неудачи контрацепции по сравнению с КГК. Более того, при неудаче увеличивается доля внематочных беременностей (Sivin, 1991).
Еще один недостаток — нерегулярные маточные кровотечения. Это может характеризоваться аменореей, межменструальными кровотечениями или длительными обильными менструальными кровотечениями. Как и в случае др. методов контрацепции, основанных на прогестине, функциональные кисты яичников развиваются с большей частотой, хотя они обычно не требуют вмешательства (Hidalgo, 2006; Inki, 2002).
2. Инъекционные прогестины:
- Состав и лекарственная форма. Во всем мире используются три инъекционных депо-препарата прогестерона. Этот метод популярен в США и используется ~5% женщин, выбирающих гормональный контрацептив (Daniels, 2015). Инъекционные прогестины имеют механизмы действия, аналогичные таковым для пероральных прогестинов, и включают образование еще более вязкой цервикальной слизи, создание эндометрия, неблагоприятного для имплантации, и непредсказуемое подавление овуляции.
Инъекционные препараты включают депо-медроксисипрогестерона ацетат, представленный на рынке как медроксипрогестерон («Депо-Провера»). Доза 150 мг вводится в/м каждые 90 дней. Производное ДМПА представлен на рынке как depo-subQ provera 104, и в этом случае доза 104 мг вводится п/к каждые 90 дней. Поскольку абсорбция при п/к-инъекциях происходит медленнее, доза 104 мг эквивалентна 150 мг в/м-препарата (Jain, 2004). При любом из этих методов, если начальная доза вводится в течение первых 5 дней после начала менструации, резервная контрацепция не требуется (Haider, 2007).
Третьим инъекционным депо-прогестином, который в настоящее время недоступен в США, является норэтиндрон энантат, представленный на рынке как норгест, и доза 200 мг вводится в/м каждые 2 мес.
Инъекционные прогестины обладают контрацептивной эффективностью, эквивалентной или даже лучшей, чем у КОК. При идеальном использовании ДМПА частота наступления беременности составляет всего 0,2% (Trussell, 2018). Депо прогестерона не подавляет лактацию, а ЖДА менее вероятна при долгосрочном использовании ДМПА из-за меньшего количества менструальных кровотечений. Инъекционные ЛП прогестина не следует принимать беременным, а также женщинам с необъяснимым маточным кровотечением, раком МЖ, активным тромбоэмболическим заболеванием или тромбоэмболическим заболеванием в анамнезе, цереброваскулярным заболеванием или серьезным заболеванием печени {Pfizer, 2017).
Как и большинство методов гормональной контрацепции, в которых используется только прогестин, ДМПА не оказывает существенного влияния на липидный обмен, уровень глюкозы, систему гемостаза, функции печени, функции ЩЖ и АД {Dorflinger, 2002). Более того, было показано, что они не повышают риск ВТЭ, инсульта или ССЗ {Mantha, 2012; World Health Organization, 1998). Несмотря на это, в инструкции по применению ЛП производители часто включают тромбоз или тромбоэмболические состояния в список противопоказаний. Однако для лиц с этими расстройствами методы контрацепции, основанные на прогестине, относятся к категории 2, согласно медицинским критериям пригодности США.
- Заметные проявления. Пациенты, заинтересованные в ДМПА, должны быть знакомы с его потенциальным воздействием и побочными эффектами. Во-первых, как это типично для контрацепции, основанной исключительно на прогестине, ДМПА обычно вызывает нерегулярные менструальные кровотечения. Кромер и соавт. (1994) сообщили, что 1/4 женщин прекратили его использование в первый год из-за нерегулярных кровотечений. Аменорея может развиться после длительного использования, и женщин информируют об этом эффекте.
Длительное подавление овуляции может также сохраняться после прекращения инъекций ДМПА. В более раннем исследовании Gardner и Mishell (1970) у 1/4 женщин регулярные менструации не возобновлялись в течение года. Соответственно, ДМПА м.б. не лучшим выбором для женщин, которые планируют использовать контрацепцию только на короткое время перед попыткой зачатия.
Минеральная плотность костной ткани также м.б. значительно снижена из-за понижения уровня эстрогена, что считается наиболее тревожным побочным эффектом при долгосрочном применении. Эта потеря особенно актуальна для подростков, т.к. плотность костной ткани наиболее быстро увеличивается в возрасте 10-30 лет (Sulak, 1999). Кроме того, снижение минеральной плотности костной ткани м.б. проблемой для женщин в перименопаузе, которые вскоре вступят в менопаузу — период ускоренного обызвествления кости.
Эти опасения побудили FDA в 2004 г. потребовать внесения предостережения в черной рамке, что ДМПА «следует использовать в качестве долгосрочного метода контроля рождаемости — >2 лет — только в том случае, если др. методы контроля рождаемости не пригодны для использования». Есть несколько смягчающих факторов, которые уравновешивают этот вопрос. Во-первых, хотя потеря костной массы наиболее велика в течение первых 2 лет, впоследствии она заметно замедляется. Во-вторых, плотность костей, обызвествленных при использовании контрацептивов, восстанавливается в течение 5 лет после прекращения их приема (Clark, 2006; Harel, 2010).
Таким образом, Амер. колледж акушеров и гинекологов (2019с) пришел к выводу, что опасения потери плотности костной ткани не должны препятствовать или ограничивать использование этого метода контрацепции.
Что касается потенциальных рисков развития рака, риск развития карциномы шейки матки in situ, вероятно, увеличивается с использованием ДМПА. Однако риск развития рака шейки матки или новообразований печени при этом методе не выше (Thomas, 1995). К тому же преимущество заключается в том, что заболеваемость раком яичников и раком эндометрия снижается (Kaunitz, 1996; ВОЗ, 1991).
Из др. эффектов: некоторые женщины сообщают о болезненности в МЖ при использовании ДМПА. Отмечались случаи депрессии, но причинно-следственная связь не доказана. Наконец, хотя увеличение МТ часто приписывают депо-прогестинам, не все исследования это показали (Bahamondes, 2001; Mainwaring, 1995; Moore, 1995; Taneepanichskul, 1998). Бексинска и соавт. (2010) сообщили, что подростки, которые использовали внутримышечный ДМПА, набрали на 2,3 кг больше МТ в течение 4-5-летнего интервала по сравнению с МТ, набранной подростками, которые использовали КОК. П/к ДМПА также может вызвать умеренное увеличение массы тела у большинства женщин (Westhoff, 2007b).
