Реакция гиперчувствительности и отека на филлеры: признаки, дифференциация, лечение
Филлеры на основе гиалуроновой кислоты (ГК) сохраняются в организме человека не менее 1 года. По сравнению с лекарственными препаратами, которые абсорбируются сразу, филлер деградирует в течение длительного времени. За этот период взаимодействие филлера с иммунной системой может привести к серьезным осложнениям. Поэтому филлеры должны производиться в асептических условиях, а для новых препаратов необходимы клинические исследования, чтобы выявить побочные эффекты. Критерии регистрации препарата зависят от результатов лабораторных анализов относительно любых нежелательных явлений.
Наиболее распространенные причины хронических осложнений после введения филлеров - реакция гиперчувствительности и образование гранулемы. Реакция гиперчувствительности может проявляться отеком разной интенсивности, который обычно устраняется применением противовоспалительных средств. Однако неоднократное развитие реакции гиперчувствительности обычно приводит к формированию гранулемы, которая требует хирургического лечения. Поэтому при появлении такого симптома следует как можно раньше удалить филлер, чтобы предотвратить образование гранулемы.
Реакция гиперчувствительности также называется иммунной реакцией, или отсроченным отеком.
а) Патогенез. Реакция, вызванная филлером, - это реакция гиперчувствительности IV типа. Иммунная система распознает филлер как антиген, что приводит к активации макрофагов и Т-лимфоцитов, а также скоплению макрофагов в очаге воспаления. Воспаление проявляется в виде отека и боли через 2-3 нед. после введения филлера. Хроническое воспаление может привести к образованию гранулемы.
Патогенез этого явления неясен, однако к некоторым предполагаемым причинам относятся токсичность филлера, наличие примесей, эндотоксинов, осмолярность и изменение pH. Чтобы понимать возможные причины, необходимо разбираться в процессе производства, который рассмотрен в отдельной статье на сайте - просим пользоваться формой поиска по сайту выше.
Филлеры на основе ГК содержат гиалуроновую кислоту, связанную со сшивающим агентом (обычно 1,4-бутандиоловым диглицидиловым эфиром [БДДЭ]). К некоторым возможным причинам реакции гиперчувствительности относятся:
1. Исходная ГК. Обычно производитель приобретает ГК бактериального происхождени. ГК получают из некоторых видов стрептококков, поэтому она может содержать бактериальный белок, ДНК и эндотоксин.
2. В процессе производства ГК обычно растворяют в сильной щелочи, например NaOH. При гидролизе дисахаридных единиц ГК образуются моносахариды, и побочные продукты могут вызывать нежелательные реакции. Кроме того, на последнем этапе производства, при очищении, невозможно полностью удалить NaOH.
3. Перекрестное связывание. Исходная ГК превращается в стабилизированную благодаря образованию перекрестных связей с БДДЭ. Проблема заключается в том, что некоторые сшивающие агенты образуют одностороннюю связь с ГК, создавая боковые сшивающие группы (рис. 1).
Рисунок 1. Различные типы 1,4-бутандиолового диглицидилового эфира: (а) перекрестно-связанный; (b) боковая сшивающая группа; (с) гидролизованный БДДЭ; (d) нативный БДДЭ: в конечном препарате определяется только этот тип (<2 ppm).
Рисунок 2. Метаболизм БДДЭ: БДДЭ распадается на глицерин и 1,4-бутандиол, который последовательно превращается в гидроксибутиральдегид, гидроксимасляную кислоту, полуальдегид янтарной кислоты и янтарную кислоту.
Если этап очищения выполнен правильно, гидролизованный и нативный БДДЭ удаляются. Тем не менее сохраняются боковые сшивающие группы, которые могут вызвать реакцию гиперчувствительности. Кроме того, побочные продукты метаболизма БДДЭ могут вызывать раздражение, повышая вероятность иммунных реакций (рис. 2).
Среди препаратов одной и той же компании реакцию гиперчувствительности чаще вызывают филлеры с относительно высокой концентрацией ГК. Поэтому БДДЭ - важный фактор, связанный с реакцией гиперчувствительности. Если вводится большой объем филлера или выполняется несколько инъекций, отмечается повышенная частота осложнений.
В зависимости от предназначения конечного продукта сырьевая ГК делится на пищевую, косметическую и медицинскую. Последняя используется в инъекционных и офтальмологических препаратах. Чем выше степень чистоты препарата, тем выше его цена. Чем дешевле препарат, тем больше примесей он обычно содержит и тем более интенсивную реакцию вызывает. Поэтому, приобретая более дешевый препарат, следует учитывать возможные осложнения.
Возможные причины реакции гиперчувствительности, вызванной филлерами, приведены в таблице 1.
Врач должен иметь в виду, что реакция гиперчувствительности может быть вызвана множеством причин. При введении большого объема филлера в организм попадает больше антигенов, что может повысить вероятность реакции. Интенсивную реакцию могут спровоцировать множественные инъекции, введение большого объема филлера и использование нескольких разных филлеров. Если филлеры вводятся в несколько слоев, антигены воздействуют на большие поверхности и риск воспаления повышается. Некоторые врачи предлагают делать инъекции инсулиновыми шприцами, но это может изменить физические свойства филлеров, увеличить интенсивность воспаления и риск инфекции. Также не рекомендуются скульптурирующие процедуры, например массаж.
Пациенту следует по возможности избегать прикосновений к обработанной области. Очень важен иммунологический статус пациента, поскольку снижение иммунитета из-за простуды или стресса может повысить вероятность реакции гиперчувствительности.
б) Симптомы. Наиболее распространенный симптом реакции гиперчувствительности - отек. К более серьезным проявлениям относятся болезненная чувствительность при пальпации, боль и повышение температуры. Поскольку организм реагирует на инородное тело, симптомы появляются в течение 2 нед. после инъекции, как правило, в одной области, а затем распространяются на соседние.
Появление симптомов обычно связано с общим состоянием пациента. Простуда, менструация, употребление алкоголя, стрессы могут снизить иммунологический статус и способствовать появлению отека. Сначала возникают скрытые отеки и симптомы, которые в дальнейшем становятся более выраженными. Врач должен заподозрить реакцию гиперчувствительности, заметив следующие признаки (табл. 2; рис. 3-5).
Чаще всего реакция гиперчувствительности проявляется на щеках, подбородке и премаксиллярной области. В эти участки вводится относительно большой объем филлера, и отек легко определяется. Затем реакция возникает в области губ, носа, на лбу и в периорбитальной области.
Рисунок 3. Реакция гиперчувствительности после инъекции филлера на основе ГК: (а) до инъекции; (b) через 12 дней после введения филлера в область щек, носослезную борозду, носогубную складку, лоб и виски; (с) отек на левой щеке через 14 дней после инъекции; (d) уменьшение отека через 18 дней после инъекции; (е) повторный отек через 25 дней после инъекции; (f) повторный отек через 71 день после инъекции.
Рисунок 4. Реакция гиперчувствительности после инъекции филлера на основе ГК: (а) до инъекции; (b) сразу после коррекции слезной борозды; (с) через 1 нед. после инъекции; (d) тяжелый отек через 10 дней после инъекции, который лечили гиалуронидазой; (е) уменьшение отека через 5 дней после инъекции.
Рисунок 5. Реакция гиперчувствительности и гранулема после введения филлера на основе ГК: (а) до инъекции; (b) через 1 день после инъекции; (с) повторный отек и развитие гранулемы через 3 дня после инъекции.
в) Дифференциальный диагноз. С ростом применения филлеров участились жалобы пациентов на различные сопутствующие симптомы. Поэтому важно различать реакцию гиперчувствительности, вызванную введением филлера, и естественный отек. Реакция на филлер обычно развивается как минимум через 2 нед. после инъекции, начинается обычно на одной половине лица (в области носогубной складки и на щеке) и распространяется на другие участки.
Развитие реакции связано со снижением иммунитета из-за менструации, простуды или с общим подавлением иммунного статуса. Реакция обычно начинается на одной половине лица, после применения противовоспалительных препаратов ее интенсивность уменьшается. Ложный отек обычно не реагирует на лечение. Если реакция гиперчувствительности на филлер продолжается, формируется гранулема с множественными узелками. Гранулему можно выявить с помощью УЗИ (табл. 3).
г) Лечение. При легком отеке и болезненности при пальпации, как правило, эффективны противовоспалительные препараты. Стероиды могут уменьшить симптомы, но необходимости в них нет. Вопрос в том, устраняется ли реакция гиперчувствительности при исчезновении симптомов. Как только филлер вызвал реакцию, он действует как антиген, и, возможно, понадобится разрушить весь введенный филлер гиалуронидазой. Оптимальный момент для введения гиалуронидазы - первые признаки реакции гиперчувствительности. Однако трудно убедить пациента в необходимости удалить филлер. Поэтому следует заранее предупредить пациента о возможном рецидиве гиперчувствительности и необходимости разрушения филлера.
Рекомендуется разрушить весь введенный филлер. Если филлер устранен не полностью, его оставшаяся часть может снова вызвать реакцию гиперчувствительности.
Для полного разрушения филлера доза гиалуронидазы должна быть выше дозы филлера. Мы предпочитаем вводить сразу половину флакона (750 ME). Это высокая доза, но она необходима для полного разрушения филлера. Если филлер не разрушается, возможно, он содержит не гиалуроновую кислоту.
Если даже после инъекции гиалуронидазы симптомы появляются снова, следует выполнить УЗИ для выявления гранулемы или узелка и ввести более высокую дозу гиалуронидазы. Если симптомы сохраняются и после второй инъекции гиалуронидазы, проводят компьютерную или магнитно-резонансную томографию, чтобы выявить гранулему неизвестного генеза, и/или переводят пациента в специальную клинику.
