2. Определения:
• Летальная скелетная дисплазия, обусловленная активирующими мутациями гена, кодирующего рецептор фактора роста фибробластов 3 (FGFR3)
• В зависимости от морфологических особенностей выделяют два основных подтипа
• Танатофорный (греч.) - смертоносный
б) Лучевая диагностика:
1. Общие сведения:
• Критерии диагностики:
о Танатофорная дисплазия I типа: бедренная кость в форме телефонной трубки
о Танатофорная дисплазия II типа: череп в форме трилистника
о Микромелия с искривлением трубчатых костей
о Многоводие в III триместре, нередко выраженное
(Слева) 3D УЗИ плода во II триместре. Характерные ультразвуковые признаки танатофорной дисплазии I типа: выступающие лобные бугры, запавшая переносица и короткий вздернутый нос. Также определяется брахидактилия.
(Справа) УЗИ плода в 29 нед. Танатофорная дисплазия II типа. Значительно выступающие лобные бугры характерны для черепа в форме трилистника. Как и при танатофорной дисплазии I типа, определяются запавшая переносица и короткий вздернутый нос.
(Слева) УЗИ плода в 21 нед. Несмотря на непропорционально крупные размеры, форма черепа при танатофорной дисплазии I типа ближе к нормальной Оссификация также в норме. На данном сроке уже отмечается умеренное многоводие. При танатофорной дисплазии к III триместру неизбежно развивается выраженное многоводие.
(Справа) УЗИ плода в 29 нед., поперечная плоскость. Танатофорная дисплазия II типа, череп в форме трилистника. Отмечается аномальная форма черепа с выступающими височно-теменными буграми.
(Слева) УЗИ плода в III триместре с танатофорной дисплазией, сагиттальная плоскость. Определяются платиспондилия и выраженный грудопоясничный кифоз.. Данные изменения часто встречаются при танатофорной дисплазии и других тяжелых скелетных дисплазиях. Платиспондилия при танатофорной дисплазии I типа, как правило, более выражена, чем при танатофорной дисплазии II типа.
(Справа) УЗИ плода в III триместре с танатофорной дисплазией I типа, сагиттальная плоскость. Грудная клетка уменьшена по сравнению с более выпуклым животом.
2. УЗИ при танатоформной дисплазии у плода:
• Танатофорная дисплазия I типа:
о Тяжелое поражение трубчатых костей:
- Микромелия
- Все показатели длины значительно меньше 5-го процентиля для ТВ
- Выраженное искривление
- Бедренная кость в форме телефонной трубки
- Оссификация в норме
- Переломы отсутствуют
- Прогрессирующее укорочение конечностей
о Голова:
- Макроцефалия, сравнительно правильная форма черепа
- Запавшая переносица
- Короткий вздернутый нос
- Гипоплазия средней части лица
- Выступающие лобные бугры (наиболее заметны в III триместре)
о Грудная клетка:
- Уменьшена, сужена
- Короткие горизонтальные ребра
- Кардиоторакальный индекс изменен
о Позвоночник:
- Платиспондилия
- Выраженный поясничный кифоз
- Оссификация в норме
о Кисти рук:
- Значительное укорочение фаланг
- Пальцы установлены в виде трезубца о Другие признаки:
- Многоводие в III триместре, нередко выраженное
- Снижение подвижности суставов
• Танатофорная дисплазия II типа:
о Характерен череп в форме трилистника:
- При танатофорной дисплазии I типа определяется редко
о Бедренные кости более длинные и прямые, чем при танатофорной дисплазии I типа
о Платиспондилия менее выраженная, чем при танатофорной дисплазии I типа
о Остальные признаки аналогичны танатофорной дисплазии I типа
3. Рентгенография при танатоформной дисплазии у плода:
• Новорожденный/мертворожденный:
о Позвоночник:
- Замыкательные пластинки имеют выемки; во фронтальной плоскости позвонки Н-образные
- Платиспондилия при танатофорной дисплазии II типа менее тяжелая
- Выраженный поясничный кифоз
о Тазовая кость:
- Гипоплазия, медиальные остеофиты
- Добавочные ядра окостенения
- Короткие широкие лобковые и седалищные кости
- Большая седалищная вырезка уменьшена
о Трубчатые кости:
- Микромелия
- Трубчатые кости укорочены, широкие
- Выраженное искривление, особенно при танатофорной дисплазии I типа
- Метафизы неправильной формы, широкие
- Переломы отсутствуют
о Череп:
- Кости лицевого черепа уменьшены
- Череп увеличен
- Краниосиностоз различных швов
- Для танатофорной дисплазии II типа характерен череп в форме трилистника; при танатофорной дисплазии I типа - редко
4. Рекомендации по лучевой диагностике:
• Предпочтительный метод исследования:
о 2D и 3D/4D УЗИ во II триместре
о ТВУЗИ в I триместре
• Измеряют и оценивают строение всех трубчатых костей
• Внимательно исследуют череп и профиль лица
• Исследуют позвоночник плода
• 3D/4D УЗИ может предоставить дополнительные сведения:
о Пространственное взаиморасположение частей плода
о Исследование дизморфии лица
о Соотношение элементов, составляющих скелет конечности
о Информативно при консультировании родителей
(Слева) Мертворожденный с характерными признаками танатофорной дисплазии I типа. Череп увеличен, нормальной формы. Определяются выступающие лобные бугры, запавшая переносица короткий нос и низкорасположенные ушные раковины. Отчетливо определяется микромелия.
(Справа) УЗИ плода в 15 нед. с признаками танатофорной дисплазии, фронтальная плоскость. Макроцефалия, грудная клетка значительно уменьшена. В I триместре было выявлено утолщение воротникового пространства. Это неспецифический признак, характерный для многих скелетных дисплазий.
(Слева) УЗИ того же плода с танатофорной дисплазией I типа, фронтальная плоскость, косой срез. Определяются прямые ребра без переломов. Оссификация лопатки позволяет дифференцировать танатофорную дисплазию I типа от кампомелической дисплазии.
(Справа) УЗИ бедренной кости плода во II триместре с танатофорной дисплазией I типа. Кость укорочена и имеет характерную форму телефонной трубки Клинические признаки танатофорной дисплазии I и II типа совпадают, однако при танатофорной дисплазии I типа бедренные кости поражены в большей степени.
(Слева) Рентгенограмма плода с танатофорной дисплазией I типа. Бедренная кость в форме телефонной трубки Платиспондилия поясничного отдела, игольчатый вид крыла подвздошной кости.
(Справа) Мертворожденный с танатофорной дисплазией I типа. Определяются брахидактилия, кисть в виде трезубца, микромелия, короткие горизонтальные ребра и колоколообразная грудная клетка.
в) Дифференциальная диагностика танатоформной дисплазии у плода:
1. Ахондрогенез:
• Отсутствие оссификации позвоночника
• Оссификация черепа варьирует
2. Гомозиготная ахондроплазия:
• Заболевание у обоих родителей → риск гомозиготной ахондроплазии - 25%
• Летальный исход вследствие выраженной гипоплазии легких
• Может не определяться до 20 нед. и более
3. Кампомелическая дисплазия:
• Гипоплазия лопатки
• Большеберцовая кость изогнута в средней трети под острым углом
• Поражение нижних конечностей более выраженное
4. Несовершенный остеогенез:
• Кости изогнуты под острыми углами или имеют «скомканный» вид вследствие переломов
• Задержка оссификации, в особенности черепа
• Ребра в виде «рахитических четок» (костные мозоли вследствие многочисленных переломов)
5. Фиброхондрогенез:
• Нередко - череп в форме трилистника
• Гантелевидные трубчатые кости
• Гипоплазия и задние расщелины позвонков
(Слева) 3D УЗИ плода в 29 нед. с танатофорной дисплазией II типа. Отчетливо определяется нарушение формы черепа. Череп в форме трилистника -характерный признак танатофорной дисплазии II типа. Также отмечается запавшая переносица.
(Справа) Тот же случай. Плод в 29 нед., сагиттальная плоскость. Значительно выступающие лобные бугры и запавшая переносица. Причина неправильных очертаний головы - череп в форме трилистника и сложный краниосиностоз.
(Слева) 3D УЗИ плода в III триместре с танатофорной дисплазией. Определяется брахидактилия с характерной установкой пальцев в виде трезубца. Также отмечаются проптоз глазных яблок, связанный с малой глубиной глазниц, выступающие лобные бугры и запавшая переносица.
(Справа) Рентгенограмма мертворожденного с танатофорной дисплазией II типа, боковая проекция. Крайне тяжелый вариант черепа в форме трилистника.
(Слева) Клиническая фотография мертворожденного с танатофорной дисплазией II типа. Определяются расщелина нёба запавшая переносица, проптоз глазных яблок и антимонголоидный разрез глаз Нос укорочен и вздернут, ноздри вывернуты кнаружи.
(Справа) Клиническая фотография мертворожденного с танатофорной дисплазией типа Сан-Диего. Искривление конечностей, определяемое во время УЗИ, было ошибочно связано с кампомелической дисплазией. Выявление типичной мутации FCFR3 у новорожденного позволило диагностировать танатофорную дисплазию.
• Этиология:
о FGFR3 входит в семейство генов, кодирующих тирозин-киназные рецепторы
о Тирозинкиназа участвует в клеточном росте и дифференцировке
о Не связана с гаплонедостаточностью
• Генетические факторы:
о Случайные вновь возникшие доминантные мутации гена FGFR3 на коротком плече 4-й хромосомы
о Конкретную мутацию обнаруживают почти в 99% случаев танатофорной дисплазии I типа и более чем в 99% случаев танатофорной дисплазии II типа
о При танатофорной дисплазии I типа примерно в 2/3 случаев происходит замещение лизина на аргинин в 248-й позиции
о При танатофорной дисплазии II типа происходит замещение лизина на глутамин в 650-й позиции рецепторного домена тирозинкиназы
о Низкий риск повторного возникновения; теоретически возможно при гонадном мозаицизме, в литературе не описано
о Описаны случаи у монозиготных близнецов
о Череп в форме трилистника наблюдали только у одного плода
о Установить мутации гена FGFR3 позволяют амниоцентез или биопсия ворсин хориона
• Сопутствующие аномалии:
о Расщелина нёба
о Нейрональная гетеротопия
о Полимикрогирия
о Другие аномалии ЦНС на микроскопическом уровне
1. Клиническая картина:
• Самые частые субъективные и объективные симптомы:
о Как правило, диагностируют во время скринингового УЗИ
о Диагностируют с 12-14-й недели
о Симптомы в I триместре:
- Утолщение воротникового пространства
- Обратный диастолический кровоток в венозном протоке
• Другие субъективные и объективные симптомы:
о Увеличение матки вследствие многоводия затрудняет диагностику, из-за чего диагноз не всегда ставится вовремя
о Выраженное многоводие к концу II триместра развивается в 75% случаев
2. Демографические особенности:
• Эпидемиология:
о Самая частая летальная остеохондродистрофия:
- Впервые описана как самостоятельное заболевание Марото в 1967 г.
о 1:10 000-40 000 новорожденных в США
о Этническая или половая предрасположенность отсутствует
о Риск повышается с увеличением возраста отца:
- В 50% случаев возраст отца >35 лет
3. Естественное течение и прогноз:
• Новорожденный погибает в первые часы или дни жизни:
о Грудная клетка уменьшена: гипоплазия легких
о Другая возможная причина смерти — апноэ центрального происхождения
о Аномалии черепа или позвоночника, стеноз большого затылочного отверстия → ущемление ствола головного мозга
о Описаны единичные случаи детей, переживших младенчество:
- Зависимость от ИВЛ
- Задержка интеллектуального развития, судорожные приступы
4. Лечение танатоформной дисплазии у плода:
• Пре- или неонатальная терапия отсутствует
• Амниоцентез:
о Молекулярная диагностика мутации FGFR3 позволяет подтвердить диагноз
о Во время беременности или перед родами - амниоредукция для облегчения симптомов у матери и сохранения беременности
• Предлагают прерывание беременности
• Если беременность сохраняют и диагноз очевиден:
о Кардиомониторинг плода и КС не проводятся
о При развитии преждевременных родов сохраняющую терапию не проводят
о Психологическая поддержка членов семьи, перинатальный хоспис
• При неуточненном диагнозе проводят реанимационные мероприятия новорожденного до получения результатов всех анализов
• Для окончательной диагностики помимо аутопсии важны следующие исследования:
о Рентгенография
о Молекулярная диагностика мутаций FGFR3
о Биопсия костной и хрящевой ткани
о Описание необычных случаев можно найти в Международном реестре скелетных дисплазий (ISDR) медицинского центра Седарс-Синай
• Роды проводят в условиях стационара III уровня, имеющего опыт ведения наследственных фетопатологий и скелетных дисплазий
е) Особенности диагностики:
1. Важно знать:
• 3D УЗИ позволяет подробно исследовать фенотип, что особенно важно для консультирования родителей
2. Признаки, учитываемые при интерпретации результатов:
• Классические признаки: микромелия с нормальной оссификацией, искривление бедренных костей и череп в форме трилистника
ж) Список использованной литературы:
1. Chitty LS et al: Non-invasive prenatal diagnosis of achondroplasia and thanatophoric dysplasia: next generation sequencing allows for a safer, more accurate and comprehensive approach. Prenat Diagn. 35(7):656-62, 2015
2. Del Piccolo N et al: Effect of thanatophoric dysplasia type I mutations on FGFR3 dimerization. Biophys J. 108(2):272-8, 2015
3. Zhen L et al: Increased first-trimester nuchal translucency associated with thanatophoric dysplasia type 1. J Obstet Gynaecol. 1-3, 2015
4. Pazzaglia UE et al: Thanatophoric dysplasia. Correlation among bone X-ray morphometry, histopathology, and gene analysis. Skeletal Radiol. 43(9): 1205—15, 2014
5. Xue Y et al: FGFR3 mutation frequency in 324 cases from the International Skeletal Dysplasia Registry. Mol Genet Genomic Med. 2(6):497-503, 2014
