а) Аналитические методы. Стандартным методом определения теофиллина является жидкостная хроматография высокого разрешения, однако она требует значительных капиталовложений. Предварительные исследования предполагают, что имеющийся в продаже тест-зонд позволяет измерять концентрацию теофиллина в диапазоне 0,4 — 30 мкг/мл. Одновременно можно определять уровни некоторых других лекарств, причем результаты становятся известными примерно через 15 мин и хорошо коррелируют с получаемыми методом жидкостной хроматографии высокого разрешения. Для подтверждения клинической ценности этого зонда в случае интоксикаций теофиллином требуются дополнительные исследования. Экспресс-анализы на теофиллин, по-видимому, вполне подходят для отделений неотложной медицинской помощи и могут быть рентабельными.
б) Уровни в сыворотке:
- Острое и хроническое отравления. Как правило, после массированных однократных приемов средства симптомы минимальной интоксикации появляются при пиковых уровнях теофиллина 20 — 40 мкг/мл, умеренной — при 40 - 100 мкг/мл, а тяжелой — при его более высокой концентрации. Терапевтическим считается диапазон 5 - 10 мг/л.
- Младенцы и новорожденные. Эпилептические припадки отмечены у новорожденных через 7 — 8 ч после острой интоксикации при уровне теофиллина 51 и 54 мкг/мл. У младенцев более старшего возраста эти симптомы наблюдались при 40 — 50 мкг/мл.
Индивидуальные особенности не позволяют судить о тяжести отравления на основе одних лишь лабораторных показателей. Обычно хроническая передозировка, развивающаяся, как правило, у самых маленьких и у пожилых пациентов, вызывает симптомы отравления при более низких концентрациях теофиллина, чем острая, встречающаяся в основном у молодых взрослых. Эпилептические припадки и серьезные аритмии при хронической передозировке часто наблюдаются при уровнях теофиллина от 40 до 70 мкг/мл. У пациентов в возрасте моложе 40 лет тяжелые аритмии обычно возникают при его концентрации выше 50 мкг/мл, а у более пожилых — когда она выше 35 мкг/мл. Клинические проявления интоксикации теофиллином у детей широко варьируют, и использовать их для скрининга пострадавших, нуждающихся в мониторинге его сывороточного уровня, невозможно.
- Препараты пролонгированного действия. Поскольку токсичность теофиллина частично зависит от его пикового уровня, увеличивающееся применение препаратов пролонгированного действия осложняет первичное выявление пациентов с передозировкой. Пиковые уровни достигаются спустя 1 — 24 ч после их приема (в среднем 11 ч), тогда как обычные пероральные формы дают их через 2 — 8 ч (в среднем 5 ч). Образование безоаров может привести к появлению вторичных пиков концентрации теофиллина. При всех серьезных передозировках, чтобы подтвердить выведение этого вещества, надо определять 2 его уровня с интервалом 3 — 4 ч. Впрочем, судить по пиковым сывороточным концентрациям теофиллина о предрасположенности пожилых пациентов с хронической интоксикацией к развитию опасной для жизни симптоматики невозможно.
- Сывороточные прогностические критерии интоксикации теофиллином. Shannon и соавт. в одном анамнестическикатамнестическом исследовании обнаружили, что сывороточные концентрации калия [К] и глюкозы [Glu] коррелируют с уровнем теофиллина [The] при доставке пациента в медицинское учреждение и, по-видимому, отражают повышенную активность катехоламинов в плазме. Для распределения сывороточных уровней теофиллина по диапазонам ниже 60, 61—80 и более 80 мкг/мл используется следующая формула: [The] = 14,9 + 0,3215 [Glu] — 44,95[К]. Получаемый результат бывает полезен для начала лечения острой интоксикации, когда невозможно сразу определить количество теофиллина. Применимость этой формулы в загруженных отделениях неотложной медицинской помощи еще предстоит проверить. Облегчить работу с ней могла бы соответствующая номограмма.
в) Аномалии. При передозировке теофиллина часто наблюдается метаболический ацидоз с увеличенным дефицитом анионов. Сывороточный уровень лактата бывает повышен. Ранняя гемоперфузия способна понизить концентрацию теофиллина, устранить ацидоз и гиперадренергическое состояние. Лечение отравления теофиллином многократным пероральным введением активированного угля с содержащими магний слабительными средствами чревата гипермагниемией. Аналогичным образом, многократное пероральное введение активированного угля с сорбитолом может привести при такой интоксикации к гипернатриемии и обезвоживанию организма. В обоих случаях пациентам необходим мониторинг по поводу потенциального развития водного и электролитного дисбаланса.
г) Прогностические критерии тяжелой интоксикации теофиллином. Shannon и соавт. провели катамнестическое исследование передозировок теофиллина (их определяли как пиковый сывороточный уровень теофиллина не ниже 167 мкмоль/л [30 мг/л]) в течение пятилетнего периода и пришли к выводу, что:
(1) риск тяжелого отравления зависит от типа интоксикации;
(2) при хронической интоксикации риск развития тяжелого состояния (эпилептических припадков или сердечных аритмий в сочетании с гемодинамической нестабильностью) выше при более низкой сывороточной концентрации теофиллина, чем в случае острой передозировки;
(3) риск при острой интоксикации лучше всего прогнозируется на основе пикового сывороточного уровня теофиллина;
(4) риск при хронической передозировке прогнозировать, ориентируясь на данный уровень, нельзя;
(5) при хронической передозировке теофиллина риск надежнее всего коррелирует с возрастом пациента.
Группу наибольшего риска в последней ситуации составляют лица в возрасте старше 60 лет, однако прогностическая точность такого критерия ниже, чем у пикового сывороточного уровня теофиллина при острой интоксикации.
