а) Влияние на метаболизм. При остром отравлении теофиллином бета-2-адренергическая стимуляция, по-видимому, становится одним из важных факторов, ведущих к гипокалиемии и гипергликемии.
- Калий. Гипокалиемия может быть обусловлена потерей калия в результате продолжительной рвоты, но возникает и в ее отсутствие. Калийный диурез наблюдался у пациентов с метаболическим ацидозом. В результате гипергликемии и гиперинсулинемии калий может удаляться из внеклеточного компартмента.
Переход его в клетки связан с индуцируемой катехоламинами стимуляцией мембранной натрий-калиевой АТФазы. Эти факторы могут способствовать развитию гипокалиемии. Таким образом, следует помнить, что ее причиной обычно является перераспределение, а не потеря калия. По мере снижения сывороточного уровня теофиллина калий выходит из клеток. Слишком активное его введение в организм пациента чревато гиперкалиемией.
- Катехоламины. Как после терапевтического применения теофиллина, так и в результате интоксикации им повышается уровень циркулирующих катехоламинов (адреналина и норадреналина). Этот эффект отравления теофиллином чреват гипергликемией, гиперкальциемией, метаболическим ацидозом, удлинением интервала Q—Т на электрокардиограмме и может привести к индуцированной теофиллином тахиаритмии.
Точная этиология метаболического ацидоза неизвестна, но не исключено, что его вызывает лактат-ацидоз, обусловленный индукцией гликолиза катехоламинами. Вызываемое ксантином повышение уровня циркулирующих катехоламинов и действие, опосредованное цАМФ, по-видимому, приводят к синергическим клиническим эффектам.
Механизм развития вызываемой теофиллином гиперкальциемии, вероятно, связан с бета-адренергической регуляцией, поскольку пропранолол понижает сывороточный уровень кальция у пациентов с отравлением теофиллином.
- Гипергликемия. Гипергликемия может подтвердить диагноз отравления теофиллином, если сам он в сыворотке не выявляется, если наряду с ней присутствуют тахикардия, эпилептические припадки и/или гипокалиемия.
б) Определение интоксикации теофиллином. Острая интоксикация в отсутствие теофиллиновой терапии определяется как результат перорального или внутривенного введения токсичной дозы теофиллина пациенту, не получавшему этого лекарства прежде.
Под интоксикацией, вызванной хронической передозировкой, понимают результат многократного введения теофиллина в дозах, не достигающих токсичного уровня (более 10 мг/кг массы тела). Острая интоксикация во время теофиллиновой терапии — это результат введения токсичного количества лекарства пациенту, который прежде получал адекватные его дозы.
Shannon и соавт. делят передозировку на острые (однократная экспозиция), хронические (долговременная экспозиция) и остротерапевтические (однократная токсичная экспозиция на фоне поддерживающей терапии). В одном из их катамнестических исследований среди 125 педиатрических пациентов с теофиллиновой интоксикацией примерно 10 % страдали от опасных для жизни симптомов (эпилептические припадки, аритмии).
Вероятность развития тяжелых состояний зависит от трех факторов: характера интоксикации, пикового уровня теофиллина и возраста больного. При острой интоксикации концентрация теофиллина у пациентов с эпилептическими припадками или аритмиями существенно повышена. Возраст в данном случае не играет роли.
При острой интоксикации у изученных детей по сравнению с хронической сывороточный уровень калия был ниже (3,04 ммоль/л против 3,8 ммоль/л), а глюкозы выше (10,8 ммоль/л против 7,0 ммоль/л, 194 мг/100 мл против 127мг/100мл).
При хронической и остротерапевтической интоксикации уровни теофиллина примерно одинаковы. Дети с опасной для жизни симптоматикой были младше (1,6 года против 8 лет). Пиковая концентрация теофиллина в таких случаях не позволяет определить группу повышенного риска.
Маленьким детям в этих группах бывает показана инвазивная терапия. В другом исследовании тяжелое состояние (эпилептические припадки, аритмии) было связано с пиковыми уровнями теофиллина выше 555 мкмоль/л (100 мг/л) при остром отравлении и с возрастом пациентов 60 лет и старше при хронической интоксикации независимо от пикового сывороточного уровня лекарства.
Несмотря на более низкую его концентрацию, токсичность в последнем случае проявлялась сильнее. Таким образом, развитие тяжелой симптоматики после передозировки можно прогнозировать с достаточной степенью точности, что позволяет быстро выявить пациентов, которым потребуется гемоперфузия или диализ.
в) Влияние теофиллином на центральную нервную систему. Эпилептические припадки могут привести к эпилептическому статусу, острому некрозу скелетных мышц, гипотермии и гипоксическому поражению. К группе повышенного риска относятся пациенты с эпилептическими припадками и другими неврологическими расстройствами в анамнезе, включая менингит, травму головы и инсульт.
При хронической передозировке эпилептические припадки могут быть первым симптомом интоксикации. Индуцируемые теофиллином пароксизмальные явления такого характера ведут к существенному ухудшению общего состояния пациента. Это вещество приводит к сужению церебральных сосудов и относительной ишемии. Сердечные аритмии вызывают церебральную гипоперфузию. Теофиллин, будучи ингибитором фосфодиэстеразы, повышает тканевый уровень цАМФ — потенциально эпилептогенного соединения.
Он также является антагонистом аденозиновых рецепторов и может вызвать припадки, противодействуя тормозному воздействию аденозина на кору головного мозга. Диазепам и фенобарбитал, по-видимому, потенцируют эффект аденозина. Эпилептические припадки у детей и взрослых случаются даже при терапевтическом и слаботоксичном уровнях теофиллина. Если они индуцируются им у пожилых пациентов, прогноз плохой. К другим факторам, предрасполагающим к их тяжелому исходу, относятся предшествовавшие травмы или заболевания головного мозга, серьезное легочное заболевание и, возможно, низкий сывороточный уровень альбумина.
Кома при теофиллиновой интоксикации наблюдается не часто. В одной серии случаев передозировок теофиллина у детей отмечены атаксия и зрительные галлюцинации.
г) Влияние теофиллина на сердечно-сосудистую систему. Индуцированная теофиллином кардиотоксичность может быть обусловлена его непосредственным действием на деполяризацию мембраны миокарда, антагонизмом кардиопротекторному эффекту эндогенного аденозина, стимуляцией активности плазменных катехоламинов и вытекающим из этого повышением потребности миокарда в кислороде. Кардиотоксичные эффекты наблюдаются не только при явной передозировке, но и у пациентов с уровнем теофиллина, соответствующим его терапевтическому диапазону.
При сывороточной концентрации теофиллина выше 30 мкг/мл (примерно 150 мкмоль/л) непрерывная электрокардиография обычно выявляет синусовую тахикардию, а также комплексную предсердную и желудочковую эктопию, однако стойкие наджелудочковые и желудочковые тахикардии не часты. Потенциально опасные для жизни сердечные аритмии тоже редки. Желудочковая тахикардия, по-видимому, относится к редким осложнениям интоксикации; к ней предрасполагают пожилой возраст, фоновое заболевание сердца и/или очень высокая сывороточная концентрация теофиллина, обусловленная его пероральным или внутривенным введением.
В противоположность желудочковой тахикардии желудочковая фибрилляция и остановка сердца являются типичными результатами преднамеренного и суицидального отравления путем однократного введения в организм таблеток теофиллина в количестве, достаточном для подъема его сывороточной концентрации выше 100 мкг/мл (около 500 мкмоль/л), или следствиями его быстрого вливания в центральную вену. Эти опасные для жизни аритмии часто наблюдаются у пациентов молодого или среднего возраста с неизвестным им фоновым заболеванием сердца.
д) Передозировка препаратов теофиллина пролонгированного действия. Передозировка теофиллиновых препаратов пролонгированного действия чревата гипокалиемией, гипомагниемией, гипофосфатемией, гипергликемией, метаболическим ацидозом, нейтрофилией, тошнотой, рвотой, синусовой тахикардией и эпилептическими припадками. Опорожнение желудка с последующим введением в пищеварительный тракт активированного угля уменьшает всасывание лекарства, его концентрацию в сыворотке и период полувыведения, что может сократить срок госпитализации.
У женщины в возрасте 26 лет после приема 25 таблеток пролонгированного действия (по 270 мг теофиллина каждая) отмечен острый инфаркт миокарда с последующей тяжелой сердечной недостаточностью. Сывороточная концентрация теофиллина составляла у нее 32 мкг/мл. После инвазивной терапии она выздоровела.
е) Влияние теофиллина на мышцы. При отравлении теофиллином острый синдром повышения внутримышечного давления наблюдается редко, но может последовать за острым некрозом скелетных мышц, который отмечался в случаях такой интоксикации. Иногда этот синдром становится результатом повторяющихся эпилептических припадков и стимулируется гипокалиемией, гипотензией и сдавливанием конечности. Эти осложнения коррелируют с тяжестью теофиллиновой интоксикации.
Для снижения риска острого некроза скелетных мышц Vale и соавт. применяли профилактическую вспомогательную вентиляцию всех пациентов с судорогами, которые рецидивировали, несмотря на внутривенное введение диазепама и коррекцию электролитного и кислотно-щелочного дисбаланса. Если эта процедура не помогает, показан мониторинг внутримышечного давления.
ж) Гиперчувствительность. Астматики иногда страдают от реакции гиперчувствительности замедленного типа на этилендиаминовый компонент теофиллина (аминофиллин). Возможна перекрестная реакция с химически сходными веществами, включая этаноламиновые антигистаминные средства (дифенгидрамин, карбиноксамин, клемастин), содержащие триэтаноламин-кремы (Aspercreme, Myoflex, Sportscreme) и пиперазиновый антигистаминный агент гидроксизин.
