Отравление зипепролом (пиперазиновыми производными) и его побочные эффекты
С 1975 по 1982 г. Центром борьбы с отравлениями в Париже зарегистрировано 199 случаев непреднамеренного или умышленного острого отравления зипепролом, эпразиноном и эпразинолом (эти средства относятся к одной химической группе). В 7 случаях наблюдались судороги, которые быстро и без рецидивов проходили при симптоматическом лечении.
Для всех трех названных веществ общей особенностью является пиперазиновое кольцо, возможно, в определенной степени обусловливающее возникновение такой клинической картины.
Пиперазиновое кольцо присутствует в молекулах Н1-антагонистов (гидроксизина, циклизина, меклизина), неопиатных противокашлевых средств (заперол, эпразинон, эпразинол), антидепрессантов (тразодон) и антипсихотических средств (флуфеназин, перфеназин, трифлуоперазин, тиотиксен).
Зипепрол представляет собой синтетическое, всасывающееся в кишечнике производное пиперазина, лишенное структурного сходства с известными лекарствами, вызывающими зависимость. Пиперазиновая группа в составе молекулы, возможно, является причиной кратковременной энцефалопатии и неэпилептических судорог у ранее не страдавших ими индивидов.
Антигистаминные и антипсихотические производные пиперазина способны либо понижать порог припадков у эпилептиков, либо стимулировать их возникновение de novo. В связи со своей молекулярной структурой зипепрол является мягким антигистаминным средством и демонстрирует антихолинергические свойства. Летальные исходы при его применении относительно редки. В Италии зипепрол считается токсикоманическим веществом, которым часто злоупотребляют лица с зависимостью от опиатов. Лечение передозировок симптоматическое и поддерживающее.
Распространение зипепрола в США запрещено, но он легально продается в Европе.
а) Применение зипепрола. Различные пиперазиновые производные (гексагидрат, фосфат, тартрат и адипат) широко применяются в Германии для лечения аскаридоза и энтеробиоза. Зипепрола гидрохлорид является противокашлевым средством, которое может оказывать периферическое действие на бронхоспазм благодаря своим бронхолитическим и муколитическим свойствам. Его применяли также для купирования героиновой абстиненции.
б) Лекарственные формы. Зипепрол продается в Италии в форме таблеток в оболочке по 75 мг, сиропа концентрацией 9,3 и 0,5 %, а также суппозиториев по 50 и 150 мг.
в) Терапевтическая доза. По 150—300 мг/сут можно принимать перорально дробными дозами. Для детей в возрасте младше 14 лет рекомендуемая суточная доза составляет 3—5 мг/кг.
г) Токсичная доза. Французские центры борьбы с отравлениями считают токсичными дозы 800 мг для взрослых и 20 мг/кг для детей. Судороги обусловлены дозами 1,5 г и более 25 мг/кг соответственно. После дозы 11,6 кг отмечались сонливость, суженные неподвижные зрачки, цианоз, бради-кардия, угнетенное дыхание и вялый паралич ног. Все симптомы проходили за 1—2 сут.
д) Злоупотребление. Зипепролом злоупотребляют лица, зависимые от психоактивных средств. Дозы, принимаемые для "удовольствия", колеблются от 11 до 28 мг/кг. Психотоксический синдром развивается после перорального приема не менее 300 мг вещества. Некоторые токсикоманы применяют зипепрол ректально в более высоких дозах (до 2250 мг и более). Дозы 27, 154 и 1,2 мг/кг в сутки у маленьких детей сочетались с беспокойством, судорогами и локомоторными аномалиями.
е) Летальная доза. Женщина в возрасте 17 лет приняла внутрь 975 мг зипепрола и выздоровела, пережив помутнение сознания и судороги. У мужчины в возрасте 17 лет, принявшего перорально 750 мг зипепрола, развились судороги и отек мозга; он тоже выздоровел.
ж) Токсикокинетика зипепрола:
- Всасывание. Зипепрол хорошо всасывается в пищеварительном тракте. Максимальная плазменная концентрация достигается через 15 мин. После однократного перорального приема 175 мг зарегистрирован пиковый уровень в плазме 0,75 мкг/мл.
- Распределение. Зипепрол свободно проникает через гематоэнцефалический барьер.
- Выведение. Пик экскреции исходного вещества и его метаболитов наблюдается примерно через 1 ч после перорального приема. В неизмененном виде выводится около 1 — 5 % зипепрола. Выделено два основных N-деалкилированных метаболита. Период полувыведения составляет приблизительно 6 ч.
з) Беременность и лактация при приеме зипепрола. У женщины в возрасте 27 лет, принимавшей внутрь 1— 2 г зипепрола ежедневно, активная родовая деятельность началась на 32-й неделе беременности. Родившийся младенец по своему развитию соответствовал баллам 5 и 8 по шкале Апгар через 1 и 5 мин соответственно. В течение нескольких часов после рождения у него отмечалась повышенная раздражимость. Сонограмма головы на третий день жизни показала двусторонние эхогенные хрипы, считающиеся характерными для лейкоэнцефалитической малярии.
Ребенок был выписан после 6-недельного пребывания в отделении перинатальной терапии. В возрасте 6 мес повышенной раздражимости, гипертонии и потенциальной гиперрефлексии не отмечалось.
и) Механизм действия. Зипепрол является противокашлевым средством с брон-холитическим и муколитическим действием. Побочных эффектов, сходных с наблюдаемыми при использовании опиатов, он не вызывает. Он обладает мягкими антигистаминными и антихолинергическими свойствами. Судороги могут быть обусловлены ингибированием действия гамма-аминомасляной кислоты.
к) Клиническая картина отравления зипепролом. В конце прошлого столетия, когда пиперазин применяли для лечения подагры, отмечались следующие побочные эффекты его применения: клонические спазмы, тремор верхних конечностей, мышечная слабость, нарушения координации, неспособность к ясному мышлению и галлюцинации. Прием зипепрола для получения "удовольствия" приводил к судорогам и коме. Судороги обычно быстро и без рецидивов проходят при симптоматическом лечении.
Впрочем, как правило, при передозировке средства отмечается только сонливость. Токсикоманы связывают действие зипепрола с галлюцинациями и перемежающимися приступами эйфории, которые проходят через 1,5 — 2 ч после перорального приема. За этим следует депрессивный "рикошет", сочетающийся с ретроградной амнезией. Антигистаминные и антипсихотические производные пиперазина могут либо понижать порог припадков у эпилептиков, либо стимулировать их начало.
Воздействие пиперазиновых соединений следует учитывать при выявлении причин энцефалопатии, нарушений координации и неэпилептических судорог, особенно у больных, не являющихся уроженцами США. Три пациента со средним возрастом 19 лет принимали перорально дозы зипепрола 11 — 28 мг/кг однократно или несколько раз в течение 3— 25 сут; они были доставлены в клинику с судорогами, за которыми последовала кома.
У детей при передозировке наблюдались беспокойство, локомоторные аномалии и хореические движения. В целом клиническая картина у взрослых, по-видимому, более тяжелая. Абстинентный синдром после отмены зипепрола проявляется болями в животе, раздражительностью и бессонницей.
л) Лабораторные данные отравления зипепролом:
- Аналитические методы. Для количественного определения зипепрола применяют тонкослойную и газовую хроматографию.
- Уровни в крови. У двух найденных мертвыми токсикоманов уровни зипепрола в крови составляли 10,6 и 5,8 мкг/мл.
- Аномалии. До 70 % неврологически нормальных детей, принимающих терапевтические дозы пиперазиновой соли, демонстрируют на электроэнцефалограмме генерализованную активность в области 2 — 4 Гц. Никаких свойственных эпилепсии аномалий ЭЭГ у этой группы не отмечено. После передозировки зипепрола наблюдались инвертированные расщепленные волны и медленная тета-активность.
- Вспомогательные исследования. Компьютерное томографическое сканирование показывало гипотонические области в мозолистом теле и левом полушарии мозжечка. Эти изменения исчезли через 3-6 мес.
м) Лечение отравления зипепролом. Лечение в основном симптоматическое и поддерживающее. Немедленное промывание желудка с эндотрахеальной интубацией предпочтительнее сиропа ипекакуаны, поскольку тенденция к развитию судорог создает при индуцированной рвоте опасность аспирационного пневмонита.
Коматозным пациентам требуются обычные меры по обеспечению жизненно важных функций, особенно дыхательной и сердечно-сосудистой. В распоряжении врача должны быть глюкоза, налоксон и кислород.
Для лечения судорог, возможно, полезен пиридоксин (2—4 г внутривенно), однако контролируемых исследований, касающихся применения этого средства в данной ситуации, не проводилось.
О применении экстракорпоральных методов форсированного выведения зипепрола после его передозировки (гемодиализ, гемоперфузия) в литературе не упоминается.
Пострадавшим необходимо внимательное неврологическое наблюдение с периодическим снятием ЭЭГ и компьютерным томографическим сканированием. Выписывать пациентов можно лишь спустя минимум 1 сут после исчезновения последних клинических или электроэнцефалографических признаков судорожной активности.