Кетотифен — это профилактическое, небронхолитическое противоастматическое средство с выраженными антианафилактическими свойствами и специфическим антигистаминным действием. Изготовителю известен 21 случай передозировки; все пострадавшие выздоровели.
а) Структура и классификация. Кетотифен представляет собой бензоциклогептатиофеновое соединение с молекулярной массой 425,5.
б) Применение. Кетотифен — это пероральное профилактическое средство для лечения бронхиальной астмы и аллергических расстройств.
в) Лекарственные формы. Кетотифен выпускается в форме капсул и таблеток (Zaditen), содержащих 1,38 мг гидрогенофумарата кетотифена, что эквивалентно 1 мг активного вещества.
г) Источник. Кетотифен представляет собой синтетическое вещество.
д) Терапевтическая доза. Взрослым пациентам с бронхиальной астмой и аллергическими реакциями назначают 1 мг кетотифена перорально 2 раза в сутки во время еды. Существуют также таблетки пролонгированного действия по 2 мг — специально для приема 1 раз в сутки.
Впрочем, дозу можно медленно увеличить до максимума 2 мг 2 раза в сутки. Детям в возрасте от 6 мес до 3 лет назначают по 0,5 мг (полтаблетки или 2,5 мл сиропа) 2 раза в сутки. Дети в возрасте старше 3 лет принимают взрослую дозу.
е) Токсичная доза. Пероральный прием 20 мг кетотифена, по данным изготовителя, не приводил к серьезным симптомам. Все пациенты с передозировкой, включая взрослых, принявших до 120 мг средства, полностью выздоровели.
ж) Летальная доза. Летальная доза не установлена.
з) Токсикокинетика кетотифена:
- Всасывание. Кетотифен при пероральном приеме хорошо всасывается. Пиковая плазменная концентрация достигается через 2—4 ч после приема стандартных доз. Биодоступность лекарства составляет 50 % (эффект первого прохождения).
После многократного приема по 1 мг 2 раза в сутки отмечены максимальные плазменные концентрации 1,92 мкг/мл у взрослых и 3,25 мкг/мл у детей. С белками связывается 75 % кетотифена.
- Выведение. Кетотифен интенсивно метаболизируется до неактивного кетотифен-N-глюкуронида и активного норкетотифена. Только 1 % дозы выводится с мочой в неизмененном виде.
Клиренс двухфазный, с периодом полураспределения 3 ч и периодом полувыведения 22 ч.
и) Взаимодействие лекарственных средств с кетотифеном. Седативный эффект кетотифена могут потенцировать другие депрессанты центральной нервной системы, включая алкоголь, снотворные и антигистаминные средства.
При одновременном пероральном приеме антидиабетических средств отмечалось обратимое падение количества тромбоцитов.
к) Беременность и лактация. Контролируемых исследований с участием беременных и кормящих женщин не проводилось.
л) Механизм действия. Кетотифен — это небронхолитический стабилизатор тучных клеток со многими признаками антигистаминного средства.
По действию он напоминает динатриевый кромогликат (кромолин-натрий).
м) Клиническая картина кетотифена:
- Передозировка. Пероральная передозировка приводит к сонливости, помутнению сознания, одышке, цианозу, тахикардии, повышенной возбудимости и эпилептическим припадкам.
- Регулярное применение. К самым распространенным отрицательным эффектам относятся седатация, головокружение, сухость во рту, тошнота и головная боль.
Симптомы передозировки у детей и взрослых примерно одинаковы.
н) Лабораторные данные отравления кетотифеном:
- Аналитические методы. Кетотифен количественно определяют с помощью газовой хроматографии — масс-спектрометрии; предел чувствительности этого метода составляет 50 нг/л.
- Уровни в крови. Терапевтическая плазменная концентрация кетотифена колеблется в диапазоне 1—4 мкг/мл. Через 20 ч после приема внутрь 120 мг уровень собственно кетотифена в плазме составил 122 мкг/мл; через 2 ч после приема 40 мг — 5 мкг/мл; через 3 ч после приема 50 мг — 54 мкг/мл. У пациентов отмечались головная боль, сонливость, брадикардия, спутанность и потеря сознания.
- Очистка пищеварительного тракта. В течение 2—4 ч после перорального приема рекомендуется промывание желудка. Активированный уголь можно ввести и позже, поскольку метаболизация кетотифена в основном печеночная и двухфазная (альфа-период полувыведения составляет 4 ч; бета-период полувыведения — 21 ч).
- Усиление выведения. Гемодиализ и гемоперфузия вряд ли эффективны, поскольку объем распределения вещества очень велик.
- Антидоты. Антидоты не известны.
- Поддерживающая терапия. Угнетение центральной нервной системы лечат симптоматически; эпилептические припадки можно купировать диазепамом. Гипотензию, по показаниям, устраняют поддерживающими мерами, например инфузионной терапией. Роль сосудосужающих средств (дофамина, фенилэфрина, норадреналина) не исследована. Grant и соавт. утверждают, что адреналин противопоказан. Мониторинг состояния пациентов с передозировкой проводят в течение как минимум 6—8 ч.
