Основной причиной смерти у детей, если не считать травм, являются злокачественные новообразования. Лейкозы — это злокачественные новообразования гемопоэтической ткани, которые проявляются пролиферацией в костном мозге аномальных лейкоцитов (бластных клеток), которые замещают нормальные лейкоциты, поступают в периферическую кровь, а также накапливаются в органах и тканях организма.

Лейкозы классифицируют согласно морфологии аномальных лейкоцитов, количество которых в костном мозге является наибольшим (табл. 1). Лейкозы также подразделяют на острые и хронические, в зависимости от особенностей клинического течения, а также подразделяют на категории в зависимости от степени дифференцировки клеток и их зрелости. В Соединенных Штатах каждый год одному из 6000 детей моложе 20 лет ставят диагноз злокачественной опухоли. Самым частым злокачественным новообразованием у детей и подростков является острый лейкоз.

Ежегодно в США диагностируют 4000 новых случаев острого лейкоза. Острый лейкоз составляет около трети всех случаев злокачественных новообразований у детей; из них в 75% случаев диагностируют острый лимфолейкоз, а в 25% случаев острый миелолейкоз. Хронические лейкозы у детей наблюдают редко — приблизительно в 2% всех случаев.

Пик заболеваемости детей лейкозами приходится на возраст 2-5 лет. Несмотря на то что причина лейкозов неизвестна, многие данные указывают, что на возникновение лейкоза оказывают значительное влияние такие факторы, как ионизирующее излучение, некоторые соединения и наследственность. Например, повышенным риском заболевания лейкозом отличаются дети, страдающие хромосомными аномалиями (синдромы Дауна и Блума), братья и сестры однояйцевых близнецов, страдающих лейкозом, а также дети, страдающие нарушениями иммунитета. В США белые дети страдают лейкозами в полтора раза чаще, чем их чернокожие сверстники.

Клиническая картина острого лейкоза определяется инфильтрацией опухолевыми клетками различных органов и тканей. Инфильтрация и пролиферация лейкозных клеток в костном мозге приводит к анемии, тромбоцитопении и гранулоцитопении. Болезнь наступает и развивается незаметно, так как эти цитопении развиваются достаточно медленно. В анамнезе обычно есть указания на усиливающуюся раздражительность, утомляемость, сонливость, упорную лихорадку и наклонность к образованию синяков и кровоподтеков от незначительных травм.

При объективном исследовании чаще всего на ранней стадии заболевания обнаруживают бледность кожных покровов, лихорадку, тахикардию, увеличение лимфатических узлов, гепатоспленомегалию, петехии, кровоподтеки, кровоточивость десен и наличие инфекций.

Приблизительно в 90% случаев острого лейкоза в общем анализе крови обнаруживают анемию и тромбоцитопению. Приблизительно в 65% случаев число лейкоцитов оказывается ниже нормы или нормальным, хотя может превышать 50 000/мм³.

После установления диагноза впервые выявленного острого лейкоза больного госпитализируют и стабилизируют его состояние переливанием компонентов крови для ликвидации анемии и устранения кровоточивости. Одновременно выявляют и лечат инфекционные заболевания, оценивают сохранность функции печени и почек и готовят пациента к химиотерапии. На фоне проведения этих лечебных мероприятий выполняют окончательную диагностику типа поражения включая аспирацию костного мозга для его гистологического и цитогенетического исследования, для чего выполняют специальное окрашивание мазков; выполняют, помимо того, иммунофенотипирование метолом флоуцитометрии, а также цитогенетический анализ.

Целью лечения является достижение и поддержание устойчивой ремиссии, которая характеризуется разрешением объективной симптоматики лейкоза (аденопатии, гепатоспленомегалии, петехий), а также нормализацией показателей периферической крови и костного мозга (снижение количества бластных клеток до уровня ниже 5%).

В клиническую практику был введен термин «минимальная остаточная болезнь» (МОБ). Термин был введен после начала использования флоуцитометрии и ПЦР для выявления бластных клеток. МОБ определяют как состояние, при котором число бластных клеток снижается до уровня меньше 0,1%. Ремиссия по критериям МОБ отличается лучшим прогнозом, нежели ремиссия, определенная по старым критериям.

Основные принципы лечения острого лимфолейкоза кардинально отличаются от принципов лечения острого миелолейкоза или нелимфоцитарного лейкоза. Вообще, лечение нелимфоцитарных острых лейкозов является, как правило, весьма интенсивным и приводит к гипоплазии костного мозга, но зато длительность лечение коротка — меньше 1 года. При остром лимфолейкозе лечение не является столь интенсивным, но продолжается дольше — от 2,5 до 3,5 лет.

В целом, методы лечения значительно варьируют в зависимости от прогностических факторов и других параметров заболевания, выделенных группой изучения детской онкологии. В начальной фазе лечения острого лимфолейкоза, в фазе индукции, больному вводят комбинации цитостатических лекарств согласно устойчивой схеме в течение 4 недель (табл. 2). Эта комбинация цитостатических лекарств должна быстро уничтожить лейкозные клетки, пощадив при этом регенеративный потенциал здоровых гемопоэтических клеток костного мозга.

Приблизительно в 95% случаев через 28 дней после начала лечения у больного острым лимфолейкозом наступает полная ремиссия. Во второй фазе лечения, в фазе консолидации, делается попытка консолидировать, то есть упрочить ремиссию, а также проводят профилактическое лечение центральной нервной системы. Для предупреждения нейролейкемии (лейкозного поражения центральной нервной системы) субарахноидально вводят цитостатические препараты (обычно метотрексат с цитозина арабинозидом и преднизолоном или без них). В ходе люмбальной пункции метотрексат вводят в спинномозговую жидкость, так как большинство цитостатических препаратов неспособно преодолеть гематоэнцефалический барьер.

Интенсивная интратекальная химиотерапия (субарахноидальное или эпидуральное введение) заменила облучение головы в случаях умеренно выраженного или низкого риска рецидива. Тем не менее до сих пор оба метода используются для предупреждения развития нейролейкемии у больных с высоким риском рецидива. Третья фаза, фаза поддержания: в этой фазе больному один раз в месяц в амбулаторных условиях вводят относительно нетоксичные препараты для поддержания ремиссии. В большинстве случаев за фазой поддержания следует фаза отложенной интенсивной терапии. Этот метод предусматривает некоторое усиление терапии после непродолжительного периода отдыха.

Использование такой интенсификации лечения значительно улучшает прогноз у больных с острым лимфолейкозом. После проведения отложенной интенсивной терапии лечение продолжают еще два года у девочек и три года у мальчиков (фаза поддержания).

Дозы и режим лечения те же, что и в первой промежуточной фазе поддержания.

За последние несколько десятилетий прогноз для детей, страдающих острыми лейкозами, разительно улучшился. Тридцать пять лет назад не было никакого смысла обсуждать особенности стоматологического лечения детей с острыми лейкозами, потому что средний срок жизни после установления диагноза составлял не больше 6 месяцев. Сегодня, благодаря разработке новых цитостатических препаратов, использованию комбинаций препаратов для интенсивной терапии, селективному облучению некоторых больных, а также улучшению качества диагностики и качества общемедицинского ухода выживаемость детей с острыми лейкозами составляет около 85%.

Выявление ранних прогностических факторов позволяет выделять группы больных, которым показано либо стандартное, либо интенсивное лечение. Дети, которые, скорее всего, получат пользу от описанных выше методов лечения препаратами, обладающими невысокой токсичностью, отличаются следующими прогностическими характеристиками: возраст от 1 года до 10 лет; число лейкоцитов в периферической крови меньше 50 000/мм³, морфология лимфобластов не соответствует типу Беркитта, отсутствуют определенные цитогенетические аномалии [t(4;l 1); t(9;22)], известные под названием филадельфийской хромосомы, а также гипоплоидность лимфобластов.

Присутствие либо слияния TEL-AML1 [t(12;21) (p13;q22)] или одновременно трисомия хромосом 4, 10, 17 в лимфобластах коррелирует с улучшенным прогнозом, то есть таким больным можно назначать более щадящую химиотерапию.

Наибольшим риском при остром лимфолейкозе отличаются дети моложе 1 года в момент установления диагноза высокий лейкоцитоз в периферической крови; или эти дети имеют описанные выше цитогенетические аномалии, или после начала лечения ремиссия не наступает в течение 4 недель. Для таких пациентов предусмотрены схемы более интенсивного лечения.

Ранний ответ на химиотерапию в фазу индукции является предиктором хорошего исхода у больных с острым лимфолейкозом. В современных клинических испытаниях для определения числа бластных клеток в костном мозге используют не микроскопию, а более совершенные — флоуцитометрические и молекулярные методики. Для того, чтобы ребенок получал терапию, адекватную индивидуальному риску, количественно оценивают минимальное остаточное заболевание для того, чтобы на основании этого показателя, при необходимости, корригировать терапию.

В последние несколько лет значительно улучшился прогноз для детей, страдающих острым миелоидным лейкозом. Стойкая ремиссия в течение 3 лет достигается приблизительно в 50% случаев; иногда этот процент бывает еще выше, в частности, после пересадки аллогенных стволовых гемопоэтических клеток, взятых у братьев и сестер, на фоне ремиссии, достигнутой за счет адекватной химиотерапии. Такое лечение, как правило, является весьма агрессивным и приводит к угнетению костного мозга. У больных наблюдают стойкую нейтропению, требующую длительного пребывания в госпитале. У таких больных часто возникают рецидивирующие инфекции и воспаления слизистых оболочек.

а) Стоматологические проявления лейкозов. Патологические изменения в ротовой полости, связанные с лейкозами, наблюдают достаточно часто. Стоматологические симптомы, позволяющие заподозрить лейкоз, встречаются у 75% взрослых больных и у 20% детей. Более низкая частота стоматологических симптомов у детей, возможно, объясняется диагностикой в раннем возрасте и высоким процентом острых лимфолейкозов в этой группе больных. Пик заболеваемости приходится на трехлетний возраст, когда воспалительные и дегенеративные изменения до начала заболевания возникают сравнительно редко.

Поражения ротовой полости и окружающих ее тканей типичны для лейкозов и встречаются при всех их типах во всех возрастных группах. Тем не менее при острых лейкозах такие поражения встречаются чаще, чем при хронических. Изменения в полости рта, позволяющие заподозрить лейкоз, при остром миелолейкозе встречаются чаще, чем при остром лимфолейкозе.

Самыми распространенными характерными для острого лейкоза поражениями являются: региональная лимфаденопатия, петехии и экхимозы на слизистой оболочке, кровоточивость десен, гипертрофия десен, бледность слизистых оболочек и неспецифические изъязвления. В некоторых случаях наблюдают параличи черепно-мозговых нервов, парестезии в области подбородка и губ, боль в зубах, боль в нижней челюсти, подвижность зубов, экструзия зубов, гангренозный стоматит. Такие изменения встречаются при лейкозах любого типа. Самым частым нарушением является региональная лимфаденопатия. Поражения десен, включая гипертрофию и кровоточивость чаще встречаются при острых миелолейкозах, а петехии и экхимозы при острых лимфолейкозах.

Подобно системным проявлениям лейкозов, изменения в полости рта являются следствием анемии, гранулоцитопении и тромбоцитопении, каковые являются результатом замещения нормальных клеточных элементов костного мозга недифференцированными бластными клетками или непосредственной инфильтрацией тканей лейкозными клетками. Чрезвычайно высокое содержание лейкоцитов в периферической крови может привести к стазу в мелких кровеносных сосудах. Аноксия тканей (недостаточность кислорода) в этой ситуации быстро приводит к некрозам и изъязвлениям с последующим их инфицированием оппортунистическими микроорганизмами ротовой полости в условиях нейтропении.

У больных с тяжелой тромбоцитопенией, утративших способность поддерживать целостность сосудистых стенок, возможны спонтанные кровотечения. Эти нарушения манифестируют петехиями и экхимозами слизистой оболочки ротовой полости, а также истинными кровотечениями из десневой борозды (рис. 1 и 2). Склонность к кровоточивости десен особенно сильно выражена у лиц, не соблюдающих гигиену ротовой полости, так как зубной налет и остатки пищи являются сильными раздражителями слизистой оболочки.

Непосредственное прорастание лейкозных клеток в ткани десен приводит к их гипертрофии. Такие изменения происходят даже при самом тщательном уходе за полостью рта и зубами. Прорастание лейкозных клеток в ложа мелких сосудов может привести к отеку пульпы и спонтанному образованию ее абсцессов в результате инфицирования или к влажному некрозу пульпы в здоровом (по данным осмотра и рентгенологического исследования) зубе. Точно также зубы могут расшатываться в результате некроза тканей пародонта.

Поражения костей, вызванные инфильтрацией лейкозными клетками, часто встречаются при лейкозах у детей. Самая частая находка — выраженный остеопороз, обусловленный расширением гаверсовых каналов и каналов Фолькмана. Нередко обнаруживаются также разрушения костной ткани, вызванные очаговыми кровоизлияниями и некрозами, разрушающими костные трабекулы.

Поражения костей видны на панорамных снимках челюстей и зубов у 63% больных с острыми лейкозами. В челюстях эти поражения проявляются нарушением трабекулярного строения, разрушением крипт развивающихся зубов, исчезновением твердой пластины, расширением пространств пародонта, и смещение зубов и зубных почек (рис. 3). Поскольку все эти изменения не являются патогномоничными для лейкозов, а могут быть следствием многочисленных системных и местных патологических процессов, диагностика лейкоза не может основываться исключительно на стоматологических данных.

Тем не менее такие находки должны насторожить врача и заставить его задуматься о возможности злокачественных гематологических заболеваний, лежащих в основе обнаруженных изменений.

б) Стоматологическая помощь пациентам с лейкозами. Прежде чем приступить к лечению ребенка, страдающего лейкозом, стоматолог должен проконсультироваться с гематологом или педиатром, наблюдающим ребенка. Необходимо получить следующие сведения.

1. Диагноз основного заболевания.
2. Ожидаемое клиническое течение и прогноз.
3. Проводимое и планируемое лечение.
4. Данные о текущем состоянии.
5. Настоящий гематологический статус.

Следует также поинтересоваться у гематолога или лечащего врача о периоде времени, когда условия для лечения зубов будут наиболее благоприятными, и в соответствии с этим планировать стоматологические вмешательства. Эти вмешательства тоже полезно обсудить с гематологом, чтобы знать, как перенесет их больной.

Все плановые стоматологические манипуляции следует отложить, если в процессе начального лечения еще не достигнута ремиссия или если у ребенка рецидив. Однако все очаги инфекции, обнаруженные в ротовой полости, должны быть немедленно устранены, независимо от общего состояния больного с лейкозом (например экстренная экстракция зуба при гнойном поражении пульпы).

Рутинные профилактические, терапевтические и хирургические стоматологические вмешательства можно проводить у больных, находящихся в состоянии полной ремиссии, даже если они и получают химиотерапию. Время, когда стоматологическое лечение можно осуществлять без высокого риска осложнений, зависит от вида и схемы химиотерапии. Перед посещением стоматолога — лучше всего, в тот же день — необходимо сделать анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы, чтобы во время лечения не развилось неожиданное кровотечение или чтобы стоматологическое лечение не осложнилось инфекцией.

Лечение больных, находящихся в состоянии устойчивой полной ремиссии в течение двух лет, осуществляется без особенностей. В этих случаях нет необходимости делать анализ крови перед посещением стоматолога.

Вскрытие временных зубов и их депульпирование противопоказаны всем больным с указанием на лейкоз в анамнезе. Также вскрытие зуба и манипуляции в его полости не рекомендуется выполнять у больных с лейкозами, страдающих периодическим снижением содержания гранулоцитов в крови. Даже при самом тщательном соблюдении всех правил работы в периапикальной области леченного зуба может остаться участок хронически воспаленной ткани. Здоровые люди обычно без последствий переносят такое воспаление, но при подавленном иммунитете у больного с нейтропенией такой очаг воспаления может сыграть роковую роль.

Решение о необходимости проведения манипуляций на пульпе зуба у больного, находящегося в состоянии полной ремиссии и не получающего химиотерапию, принимает стоматолог.

Число тромбоцитов в крови не ниже 100 000 клеток/мм³ вполне адекватно для проведения большинства стоматологических манипуляций (табл. 3). Рутинные профилактические и плановые терапевтические вмешательства включая инфильтрационную анестезию можно выполнять при числе тромбоцитов не меньше 50 000/мм³. При несоблюдении правил гигиены полости рта, при поражении пародонтальных тканей или в присутствии раздражающих веществ в полости рта, кровотечения из десневой борозды могут наблюдаться при количестве тромбоцитов от 20 000 до 50 000/мм³. Такие кровотечения, как правило, возникают не самопроизвольно, а после таких незначительных манипуляций, как, например, чистка зубов.

Если число тромбоцитов ниже 20 000/мм³, то на слизистой оболочке полости рта могут появляться признаки спонтанных кровотечений (петехии, экхимозы и истинные кровотечения). В этой ситуации противопоказаны любые стоматологические вмешательства без профилактического введения тромбоцитарной массы. При таком уровне содержания тромбоцитов в крови необходимо тщательно следить за гигиеной полости рта, но, возможно, придется отказаться от зубной щетки и чистить зубы влажной марлей и часто полоскать рот физиологическим раствором.

Абсолютное число нейтрофилов (АЧН) является индикатором способности больного подавлять или устранять инфекцию. АЧН рассчитывают по следующей формуле:

АЧН = (% нейтрофилов + % полос) х х общее число лейкоцитов: 100.

Клиническое значение АЧН представлено в табл. 4. Если АЧН меньше 1000 нейтрофилов в 1 мм³, то плановое стоматологическое лечение следует отложить. Перед выполнением определенных стоматологических процедур больному лейкозом с нейтропений показано профилактическое назначение антибиотиков широкого спектра действия. Относительно доз и схемы введения антибиотиков следует проконсультироваться с лечащим врачом пациента.

Помимо резистентности к лечению и рецидивов лейкоза у детей главными причинами смерти при этих заболеваниях являются инфекции и кровотечения. Следовательно, главной целью стоматологического лечения детей с лейкозами является профилактика, подавление и устранение воспаления, кровотечения и инфекции в полости рта.

Очень часто наряду с такими первичными проявлениями лейкоза, как кровоточивость или инфекция, обнаруживается плохое состояние пародонта. У больных с нейтропенией и у больных, получающих кортикостероиды, признаки воспаления и инфекции пародонта могут быть стертыми, так как в этих ситуациях классические симптомы воспаления оказываются подавленными. При поражениях пародонта повышается склонность к кровоточивости десен.

На фоне тромбоцитопении у больных, не соблюдающих гигиену полости рта, в особенности если во рту присутствуют раздражающие вещества, возможны спонтанные кровотечения из десневой борозды.

Очень важно проводить настойчивую профилактику стоматологических заболеваний у пациентов, которым поставлен диагноз лейкоза; при этом основное внимание должно быть уделено поддержанию адекватной гигиены полости рта. Для удаления налета рекомендуется пользоваться мягкими нейлоновыми зубными щетками — даже если у больного имеет место тромбоцитопения. Если десны здоровы и если применение щетки не провоцирует значительной кровоточивости, то отказываться от зубной щетки, ориентируясь только на число тромбоцитов в крови, не стоит. Некоторым больным можно перейти на флоссинг.

Необходимо удалить изо рта все раздражающие предметы, включая зубные протезы и ортодонтические приспособления. Удаление камня и поддесневой кюретаж можно отложить, если эти манипуляции выполняются в плановом порядке. Это особенно важно в тех случаях, когда больной — по своему состоянию — находится под угрозой кровотечения или инфекции. Больные с классическим лейкемическим гингивитом часто испытывают сильный дискомфорт. Облегчить этот симптом можно частым полосканием полости рта теплым физиологическим раствором.

Для детей с лейкозами характерны эрозивные или язвенные поражения полости рта. Эти поражения часто появляются на фоне применения определенных химиотерапевтических лекарств (см. табл. 2), особенно метотрексата и антибиотиков антрациклинового ряда — дауномицина и доксорубицина. Эти поражения могут стать ранними симтомами токсичности лекарств. После окончания курса химиотерапии и восстановления числа нейтрофилов эти поражения проходят самостоятельно в течение нескольких дней. Лечение направлено на уменьшение дискомфорта (табл. 5).

У больных с гранулоцитопенией травма может привести к изъязвлению слизистой оболочки полости рта, особенно по бокам языка и на щеках. Эти изъязвления, как правило, протекают доброкачественно, но требуют значительного времени для заживления. Единственное лечение, которое может потребоваться, — это применение местных обезболивающих средств.

Нечасто случаются спонтанные кровотечения из глубоких язв и травм. В таких случаях эффективными оказываются местное применение бычьего тромбина, аветина или использование ротовых пластырей.

Показано тщательное наблюдение больных в случаях тяжелой инвалидности, рецидива лейкоза, сепсиса, тяжелой гранулоцитопении и язвенных поражений. Очаги воспаления и кровотечения могут послужить превосходной питательной средой для микроорганизмов, что может привести к потенциально смертельным вирусным, бактериальным или грибковым инфекциям. По этой причине следует брать образцы тканей из очагов для посева на чувствительность флоры к антибиотикам. В зависимости от полученных данных назначают антибактериальную терапию или корригируют уже начатое лечение антибиотиками.

У детей, страдающих лейкозами, часто встречается кандидоз. Эти больные особенно чувствительны к грибковой инфекции, из-за: 1 — общей физической слабости; 2 — подавления иммунитета; 3 — длительной антибиотической терапии; 4 — химиотерапии; и 5 — несоблюдения правил гигиены полости рта. Особенно полезными могут оказаться следующие способы местного применения нистатина.

• Суспензия нистатина (для приема внутрь) 100 000 ЕД/мл.
• Полоскать рот в течение пяти минут, а затем проглотить.
• Повторять процедуру каждый шесть часов в течение 48 ч после исчезновения поражений.

В более упорных случаях кандидоза полости рта полезным бывает назначение флуконазола один раз в день внутрь или внутривенно (маленьким детям) в дозе 6 мг/кг в первый день, а затем 3 мг/кг (максимальная доза 12 мг/кг); детям школьного возраста и взрослым назначают однократно 200 мг в первый день, а в последующие дни 100 мг внутрь.

Больным, страдающим тромбоцитопенией на фоне химиотерапии или вследствие основного заболевания, или больным с рецидивирующими эпизодами тромбоцитопении не следует назначать препараты, нарушающие функцию тромбоцитов — то есть, салицилаты (аспирин) и нестероидные противовоспалительные средства.

- Также рекомендуем "Лечение ребенка после пересадки гемопоэтических стволовых клеток (трансплантации костного мозга) - тактика детского стоматолога"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 8.9.2023