Наследование нарушения прикуса (генетика аномалий окклюзии) - с точки зрения детского стоматолога
Изучение окклюзии включает оценку взаиморасположения зубов в зубном ряду и соотношения зубных рядов при смыкании. Нормальную окклюзию обуславливает ряд факторов. Наиболее важными челюстно-лицевыми параметрами, определяющими окклюзию, служат размеры верхней и нижней (ветви и тела) челюстей, форма зубных рядов, анатомическая форма зубов, первичная адентия и ротация зубов. Все эти параметры влияют на формирование окклюзии, и, что наиболее важно для нас, все они имеют генетическую основу.
Малокклюзию, пожалуй, несколько проще определить. Можно просто сказать, что малокклюзия является значительным отклонением от нормальной окклюзии. Однако это описание полезно только в том случае, если рассматривать множественные аспекты, неявные в таком определении. Нормальная окклюзия и малокклюзия — это динамические состояния, которые связаны со многими факторами, не только с генетическими.
Генетические влияния на характер окклюзии редко происходят из-за одного единственного гена. Вместо этого неправильный прикус часто является полигенным с потенциалом воздействия факторов окружающей среды и, следовательно, является сложным признаком. Несмотря на то что мы в данной главе сосредоточены на генетических факторах, всегда следует помнить, что неправильный прикус может быть в значительной степени или даже преимущественно следствием влияния факторов окружающей среды, особенно в отношении окклюзионных вариаций. Было высказано предположение о том, что увеличение частоты развития малокклюзий у коренных австралийцев происходит по диетическим причинам, одновременно с индустриализацией, что подчеркивает важность влияния окружающей среды на окклюзионные вариации и изменчивость кажущихся генетических детерминант в отношении окружающей среды или населения.
Кавала и др. после изучения соответствия малокклюзий у близнецов, показали, что распределение нарушений прикуса зависело от пола индивидуумов и поддерживалось воздействием факторов окружающей среды.
Теоретически существует два варианта, при которых предрасположенность или причина аномалии окклюзии может быть обусловлена наследственными факторами. Один из них — наследственная диспропорциональность размеров зубов и челюстей, что приводит к скученности зубов или образованию трем. Индекс Болтона определяется как диспропорция между размерами отдельных зубов на обеих челюстях. Чтобы достичь правильной окклюзии с идеальным горизонтальным и вертикальным перекрытиями, верхние и нижние зубы должны быть пропорциональны по своим мезиально-дистальным размерам. Если некоторые зубы не являются пропорциональными, тогда могут возникать проблемы со скученностью зубов и/или тремами, даже если зубные дуги находятся в правильном соотношении.
Наследственная аномалия развития: дизокклюзия III класса, прогнатия нижней челюсти. Прогения, или прогнатия нижней челюсти, является наследственной аномалией развития, которая у разных пациентов выражена неодинаково. Это затрудняет ее коррекцию, так как делает обязательным для уточнения диагноза изучение семейного анамнеза. У девочки (b, d) можно ожидать благоприятный исход коррекции, учитывая хороший результат консервативного лечения аналогичной аномалии развития у ее матери (а, с).
Разумеется, гиподония, агенез зубов или их небольшой размер могут способствовать неправильному прикусу. Это особенно заметно у пациентов с гиподонтией или олигодонтией, которые могут возникать спонтанно или быть частью синдрома, такого как гипогидротическая эктодермальная дисплазия, которая может быть вызвана мутациями в гене EDA. Другие мутации в одном и том же гене могут вызывать несиндромальный агенез зубов, а при изучении малокклюзий класса I у китайцев была выявлена вариации гена EDA и гона его рецептора XEDAR, что было ассоциировано со скученностью зубов более 5 мм.
Несколько других генов, в дополнение к EDA и XEDAR, связанных с синдромальной или несиндромальной гиподонтией/олигодонтией, включая MSX1, РАХ9, AXIN2, WNT10A и LTBP3, также могут способствовать изменениям размеров зубов в целом и по отдельности.
Другой фактор — наследование неправильного положения, формы или размеров нижней и верхней челюстей. Эти признаки только в редких случаях контролируются одним геном, обычно же они являются полигенными, на которые влияют факторы внешней среды. Обратите внимание, что влияние на костную морфологию может быть вторичным по отношению к наследственным эффектам, в том числе и по отношению хрящам, коллагену, мышечным волокнам, а также другим компонентам соединительной ткани и факторам роста. Например, в исследовании, проведенном Ямагути и соавт. по ассоциации вариации Pro561Thr (P56IT) в гене рецептора гормона роста (GHR) с черепно-лицевыми измерениями на боковых цефалометрических рентгенограммах, было обнаружено, что индивидуумы без аллеля GHR P56IT имели ветвь нижней челюсти значительно большей длины, чем индивидуумы с аллелью GHR P56IT (в исследовании принимали участие 50 японок и 50 японцев).
Средняя высота ветви нижней челюсти у лиц с аллелью GHR P56IT была на 4,65 мм меньше, чем у лиц, у которых данная аллель отсутствовала. Эта значительная корреляция между аллелью GHR P56IT и меньшей высотой нижней челюсти подтвердилась еще у 80 женщин.
Морфология малокклюзии класса III гетерогенна, с различной степенью заболеваемости среди разных этнических групп, и различные типы лиц могут иметь данное состояние. В целом, как правило, при классе III имеется сильный наследуемый компонент, причем у ливийцев было обнаружено аутосомно-доминантное наследование, а у бразильцев — аутосомно-доминантное наследование с неполной пенетрантностью и многофакторным компонентом. Изменения в этнической распространенности, а также вариации в морфологии, которые мы объединяем в категорию малокклюзии класса III, также могут отражать вариации в генах, участвующих в «разных» нарушениях прикуса по классу III.
Данная концепция генетической гетерогенности, влияющая на диапазон субфенотипов или подтипов и состоящая в том, что мы называем малокклюзией класса III, подтверждается исследованиями, в которых обнаружено несколько разных генов или генетических маркеров, которые могут быть значительными для нарушений прикуса по классу III среди разных этнических групп и являются различными или общими для этих этнических групп. До недавнего времени подавляющее большинство исследований генотипа малокклюзии класса III было завершено в азиатских популяциях и связано с множественными участками хромосом, включая 1р35, 1р36, 4р16.1, 6q25, 12q13, 14q24.3 и 19р13.2. Изучение малокклюзии класса III в Колумбии показало значительную генетическую связь с 1р22.1, 3q26.2, 11q22, 12q13.13 и 12q23 у пациентов в основном с гипоплазией верхней челюсти. Другое исследование, проведенное среди колумбийцев и бразильцев в основном с прогнатией нижней челюсти при наличии или отсутствии гипоплазии верхней челюсти, обнаружило связь с хромосомой.
Другое исследование пациентов с малокклюзией класса III из Соединенных Штатов (преимущественно кавказцев) было расовым, возрастным и гендерным. Контрольную группу составляли пациенты с окклюзией по классу I/ортогнатией. В результате была определена значительная (р = 0,02) связь малокклюзии класса III с маркером rs10850110, расположенным выше гена миозина 1Н (MYO1H) на хромосоме 12q24.11.
Влияние мышц на морфологию скелета далее подтверждается исследованиями по экспрессии гена миозина, различиям типов мышечных волокон и скелетной малокклюзии. Оценка экспрессии гена в жевательной мышце у лиц, перенесших ортогнатическую операцию по устранению скелетной аномалии прикуса, выявила тенденцию к увеличению экспрессии MYO1H и MYO1C при малокклюзии класса III по сравнению с классом II. Существовали значительные корреляции (р < 0,05) между экспрессией MYO1C и процентным содержанием волокон в жевательной мышце у лиц с нормальной и глубокой малокклюзией. Значительные корреляции также были идентифицированы между экспрессией гена MYO1C и МНС (миозиновой тяжелой цепью). Однако механизм того, как гены MYO1H и MYO1C и их белковые продукты влияют на фенотип класса III, остается неизвестным. Было высказано предположение, что измененный перенос глюкозы во время роста мыщелкового хряща может быть одним из клеточных механизмов, которые способствуют развитию прогнатии нижней челюсти, а также открытого и глубокого прикусов через изменение волокнистого состава жевательной мышцы.
Анализ последовательностей ДНК эстонской семьи обнаружил редкую гетерозиготную миссенс-мутацию, связанную со скелетной малокклюзией класса III в гене фосфатазы двойной специфичности 6 (с.545С > Т; p.Serl82Phe; rs139318648). Члены данной семьи имели прямой профиль и недоразвитие верхней челюсти. Этот редкий вариант имел аутосомно-доминантный вариант наследования с неполной пенетрантностью. Ген DUSP6 кодирует цитоплазматическую фосфатазу двойной специфичности, которая действует как отрицательный регулятор киназ MAP, ERK1/2. Данный белок участвует в некоторых основных процессах передачи сигналов, которые происходят на ранних стадиях развития скелета, и может транскрипционно регулироваться посредством сигналов фактора роста фибробластов FGF-рецептора. (Для получения дополнительной информации о генетической природе малокклюзии класса III см отдельную статью на сайте - просим пользоваться формой поиска выше.)
Наследственная аномалия: несоответствие между размерами зубных рядов и челюстей. В тех случаях, когда имеется несоответствие между размерами зубных рядов и челюстей и макродонтия, как у представленного здесь пациента (с), закрыть промежуток бывает невозможно, так как у пациента одновременно наблюдается агенезия латеральных резцов и премоляров. В нашей концепции ортодонтического лечения в таких случаях рекомендуется исправлять положение осей клыков, а для закрытия промежутка использовать имплантаты, виниры или реставрацию композитными материалами (a, b).
Ранее упомянутые исследования касались различий в морфологии челюстей. Как насчет различий в скорости роста в период полового созревания? Разумеется, увеличение точности оценки пубертатного роста лица принесло бы большую пользу для различных терапевтических методов, включая ортодонтию, модификацию ортопедического роста и хирургическое вмешательство. Пубертатный рост опосредован сочетанием половых стероидов; гормона роста; инсулиноподобного фактора роста; и других эндокринных, паракринных и аутокринных факторов. Тестостерон и эстрадиол у мышей имеют прямую гендерно-специфическую стимулирующую активность в отношении пролиферации мужских и женских хондропрогениторных клеток. Тестостерон стимулировал рост и локальное продуцирование IGF-I и IGF-I-R в слоях хондроцитов изолированной органной культуры мышиного нижнечелюстного мыщелка. Введение низких доз тестостерона мальчикам с задержкой полового созревания ускоряет не только их естественную скорость роста, но также темп роста черепно-фациальных структур. Эстрогены представляют собой группу гормонов, участвующих в росте и развитии.
Ароматаза (также известная как эстрогенсинтетаза, кодируемая геном CYP19A1) является ключевым ферментом цитохрома Р450, участвующим в биосинтезе эстрогена. Этот стероидогенный фермент катализирует заключительную стадию биосинтеза эстрогена путем преобразования тестостерона и андростендиона в эстрадиол и эстрон соответственно. Регуляция транскрипции данного гена имеет решающее значение для соотношения тестостерон/эстроген в организме, поскольку ароматаза играет важную роль в превращении андрогенов в эстрогены. В некоторых исследованиях показано, что соотношение Т/Е имеет решающее значение для развития гендерно-индексированных характеристик лица, таких как рост скул, нижней челюсти и подбородка, выступание надбровных дуг и удлинение нижней трети лица.
Разница в среднем сагиттальном росте челюстей между двумя группами кавказцев с различными аллелями CYP19A1 с наибольшим разрывом в росте в год составляла чуть более 1,5 мм в год для верхней челюсти и 2,5 мм в год для нижней челюсти. Не было статистически значимой разницы для конкретных аллелей CYP19A1 у женщин. Особенно интересно, что в начале лечения не было статистически значимого различия среди мужчин в отношении генотипа CYP19A1. Разница выражалась только во время лечения в области шейного отдела позвоночника, что было связано с увеличением скорости роста. Интересно, что тот же результат был обнаружен в группе китайцев (мужчин и женщин), что указывает на то, что данная вариация в гене CYP19A1 может быть мультиэтническим маркером в отношении сагиттального роста лица. Хотя разница в среднегодовом сагиттальном нижнечелюстном и верхнечелюстном росте на основе этого генотипа CYP19A1 была значительной, как один из факторов сложного признака (сагиттальный рост челюсти), она составляет лишь часть вариации и, следовательно, сама по себе имеет мало прогностической силы.
Кинг и соавт. отметили, что многие исследования, которые оценивают наследуемость черепно-лицевых структур, могут быть необъективными, поскольку они обычно включают лиц, не подвергавшихся ортодонтическому лечению, а лица с малокклюзией часто бывают исключены. Исследователи обнаружили, что, в отличие от относительно высокой наследуемости цефалометрических переменных и низкой наследуемости окклюзионных переменных у лиц с врожденной правильной окклюзией, оценки наследуемости в отношении черепно-лицевых скелетных переменных у лиц с явной малокклюзией были значительно ниже, а оценки наследуемости для окклюзионных вариаций были значительно выше. Данное наблюдение поддерживает идею о том, что не все реагируют на конкретные факторы окружающей среды одинаково, но связанные индивидуумы с большей вероятностью будут реагировать аналогичным образом:
«Мы предполагаем, что существенные сходства по окклюзионным признакам проявляют аналогичные ответы на экологические факторы, общие для обоих братьев и сестер. Т.е. с учетом генетических влияний на типы лица и модели роста братья и сестры, вероятно, будут реагировать на факторы окружающей среды (например, снижение жевательной нагрузки, хроническое ротовое дыхание) в схожей манере. Малокклюзия, по-видимому, является приобретенным признаком, но фундаментальный генетический контроль черепно-лицевых форм часто направляет братьев и сестер на сопоставимые физиологические реакции, ведущие к развитию подобных нарушений прикуса.»
Хотя у нас есть некоторая информация о генетическом влиянии на конкретные признаки (например, отсутствующие зубы, окклюзионные схемы, морфологию зубов и даже прогнатию нижней челюсти), эти случаи являются исключениями; у нас нет достаточной информации, чтобы делать точные прогнозы о развитии окклюзии просто путем изучения частоты ее проявления у родителей или даже братьев и сестер. Разумеется, семейные модели сходства часто очевидны, но прогнозы следует делать осторожно по причине генетических и экологических переменных и их взаимодействия, которые трудно выявить и оценить.
В настоящее время результаты исследований генетических и экологических факторов, влияющих на развитие неправильного прикуса, репрезентативны для исследуемых образцов, не обязательно в отношении какого-либо конкретного человека. Кроме того, степень, в которой конкретный признак зависит от генетических факторов, может оказать малое влияние на успех вмешательства в действие факторов окружающей среды (лечения). Тем не менее возможно, что генетические факторы, которые повлияли на признак, также будут влиять на реакцию на вмешательство с целью изменения данного признака или другие генетические факторы могут быть вовлечены в ответ. Поэтому возможность изменения окружающей среды для получения более благоприятной окклюзии теоретически существует даже у людей, у которых неправильный прикус имеет относительно высокое генетическое влияние. Однако вопрос о том, как взаимодействуют экологические и генетические факторы, наиболее важен для клинической практики, поскольку он может объяснить, почему конкретное изменение окружающей среды (лечение) может быть успешным у одного пациента, но безуспешным у другого.
Множественные факторы и процессы способствуют индивидуальным ответам на лечение. Некоторые пациенты проявляют необычные шаблоны роста, результаты лечения или реакции на лекарства, связанные с полиморфными генами. Понимание общей реакции на лечение требует системного анализа на основе информатики для интеграции всей соответствующей информации. Влияние генетических факторов на исход лечения должно быть изучено и понято в количественном выражении, чтобы оно могло эффективно применяться у каждого пациента. Выводы из ретроспективных исследований должны оцениваться путем проспективного тестирования для достоверной оценки их ценности на практике. Генетические исследования необходимы, чтобы расширить базу фактических данных для практики. Только тогда мы сможем по-настоящему понять, как природа (генетические факторы) и дальнейшее развитие (факторы окружающей среды, включая лечение) вместе влияют на лечение наших пациентов.
