Мутации с повтором тринуклеотидных последовательностей - это разновидность нестойких мутаций, вызванных повторением триплетных последовательностей, наследуемых по законам Менделя. Синдром ломкой Х-хромосомы и миодистрофия были одними из первых заболеваний, при которых выявлены такие мутации. К другим заболеваниям относятся болезнь Гентингтона, спиноцеребеллярная атаксия и атаксия Фридрейха.
Эти заболевания наследуются разными путями, но проявляют определённые необычные свойства, обусловленные природой вызывающей их мутации. Часто в клинических проявлениях отмечают нарастание симптоматики и более тяжёлое течение заболевания в последующих поколениях семьи и реже встречаются новые мутации.
Среди пациентов мужского пола распространённость грубой умственной отсталости, вызванной синдромом ломкой Х-хромосомы, составляет около 1 на 4000. Это состояние впервые было диагностировано на основе появления промежутка (ломкого участка) в дистальной части длинного плеча Х-хромосомы. В настоящее время диагноз устанавливают при молекулярном анализе повторений тринуклеотидных последовательностей CGG в соответствующем гене (FMR1).
Клинические проявления у мужчин с синдромом ломкой Х-хромосомы:
• Умственная отсталость умеренной-тяжёлой степени (IQ 20-80, среднее — 50).
• Макроцефалия.
• Макрорхизм — в репродуктивном периоде.
• Характерное лицо — вытянутое, крупные торчащие уши, выступающий подбородок и широкий лоб, наиболее очевидные у взрослых пациентов.
• Другие черты — пролапс митрального клапана, гипермобильность суставов, сколиоз, аутизм, гиперактивность.
Хотя заболевание наследуется по Х-сцепленному типу, значительная часть облигатных носительниц имеет умственную отсталость (обычно от лёгкой до умеренной) и около 1/5 мужчин, которые наследуют мутацию, фенотипически нормальны, но могут передать заболевание внукам через своих дочерей.
Эти необычные находки объясняют природой мутации, которая проявляется в форме «премутации» и «полной мутации». Нормальная копия гена содержит менее 50 копий тринуклеотидных последовательностей CGG и является стабильной, когда передаётся детям. Гены с премутацией содержат 55-199 копий повторов. Эта экспансия не вызывает умственной отсталости у носителей — мужчин и женщин, но нестабильна и может увеличиться при передаче через женщин. Гены с полной мутацией содержат более 200 копий-повторов.
Это влияет на функцию гена, вызывая клинические проявления синдрома ломкой Х-хромосомы почти у всех мужчин и приблизительно у половины женщин-носительниц. Эти полные мутации всегда происходят при пре-мутации и никогда не возникают напрямую из нормальных генов. Таким образом, все матери пациентов мужского пола являются носительницами.
Синдром ломкой Х-хромосомы вторая наиболее частая после синдрома Дауна генетическая причина тяжёлой умственной отсталости.
Видео этиология, патогенез синдрома ломкой Х хромосомы (синдрома Мартина-Белл)
