Изменения в клиническом фенотипе, наблюдаемые при наследственных болезнях, могут быть следствием одного из трех типов генетических изменений: аллельной гетерогенности, локусной гетерогенности или эффекта гена-модификатора.
Аллельная гетерогенность. Генетическая гетерогенность чаще всего возникает из-за присутствия в локусе многочисленных аллелей, ситуации, названной аллельной гетерогенностью. Во многих примерах видна отчетливая генотипфенотип корреляция между конкретным аллелем и специфическим фенотипом. Наиболее общее объяснение влияния аллельной гетерогенности на клинический фенотип — то, что аллели с большей остаточной функцией часто связаны с легкими формами основного фенотипа, вызываемого болезнью.
Тем не менее в других примерах аллели с наличием некоторой остаточной функции белка определяют только часть набора фенотипов, вызываемых аллелем с утратой функции. Такая ситуация преобладает при определенных вариантах основного гена муковисцидоза (гена CFTR); эти варианты ведут к врожденному отсутствию семявыносящего протока, без других проявлений муковисцидоза.
Второе объяснение для аллельной вариабельности фенотипа в том, что изменения могут отражать специфическую подфункцию белка, наиболее поврежденную мутацией. В этом случае некоторые аллели могут вызывать в высшей степени четкий клинический фенотип.
Ситуация хорошо иллюстрируется гемоглобином Kempsey — аллелем b-глобина, удерживающим гемоглобин в положении высокого сродства к кислороду, вызывая полицитемию, поскольку уменьшение доставки кислорода на периферию неправильно воспринимается гемопоэтической системой как следствие неадекватного синтеза эритроцитов.
Специфические фенотипы, например полицитемия, наблюдаемая при Hb Kempsey, часто настолько отличаются от фенотипов, вызванных аллелями с полной утратой функциональности (например, талассемии, связанной с существенным сокращением синтеза цепей глобина), что с клинической точки зрения совершенно не очевидно, действительно ли болезни вызваны мутациями в одном и том же белке.
Наконец, биохимические и клинические последствия специфической мутации в белке часто непредсказуемы. Например, никто не мог предвидеть, что аллель, наиболее часто связанный с недостатком a1-антитрипсина (аллель Z), может привести к болезни печени, поскольку мутация формирует белок, образующий внутриклеточные агрегаты в гепатоцитах.
Кроме того, хотя и редко, болезнь может быть однозначно связанной только одним или несколькими аллелями, классический пример — серповидноклеточная анемия; это заболевание наблюдают только при наличии, по крайней мере, в одном аллеле b-глобина мутации Glu6Val. Другие аллели могут привести к иным клиническим состояниям, но не к серповидноклеточной анемии.
Локусная гетерогенность
Генетическая гетерогенность также возникает при ассоциации со специфическим клиническим состоянием более одного локуса, ситуации, названной локусной гетерогенностью. Этот феномен можно проиллюстрировать тем, что к гиперфенилаланинемии могут привести мутации в любом из пяти генов.
С тех пор, как обнаружена локусная гетерогенность, проводимое тщательное сравнение фенотипов, связанных с каждым геном, обычно показывает, что фенотип не настолько гомогенен, как считали первоначально.
Гены-модификаторы
Иногда у конкретного пациента даже самая прочная связь генотипа и фенотипа оказывается нарушенной. Такое фенотипическое изменение, в принципе, можно объяснить влиянием факторов окружающей среды или действием других генов, так называемых генов-модификаторов. До настоящего времени найдено несколько генов-модификаторов при моногенных заболеваниях человека. Один из примеров хорошо изученного гена-модификатора — улучшение состояния у гомозигот по b-талассемии, унаследовавших также аллель а-талассемии, выступающей в этом случае как ген-модификатор.
Такие гомозиготы по b-талассемии иногда имеют менее тяжелую b-талассемию; дисбаланс синтеза цепей глобина, происходящий при b-талассемии из-за относительного избытка a-цепей, улучшается за счет снижения синтеза а-цепей, вызванного мутацией а-талассемии. Другой пример — пациенты с муковисцидозом, гомозиготные по наиболее частой мутации, имеющие очень вариабельную патологию легких. Показано, что это, по крайней мере частично, связано с наличием хотя бы одного гена-модификатора.
