HbE — структурный вариант b-глобина (Glu26Lys), вызывающий талассемию, поскольку мутантная b-цепь синтезируется в недостаточном количестве. Это, вероятно, наиболее распространенная структурная аномалия гемоглобина в мире, встречающаяся с высокой частотой в Юго-Восточной Азии, где живут, по крайней мере, 1 млн гомозигот и 30 млн гетерозигот.
Аллель заслуживает внимания по нескольким причинам: из-за его частоты, его аллельного взаимодействия с другими мутантными b-глобинами и из-за влияния на сплайсинг РНК. Хотя гомозиготы НbЕ бессимптомны и только слегка анемичны, генетические компаунды по мутации НbЕ с различными аллелями b-талассемии имеют аномальные фенотипы, в основном определяющиеся тяжестью другого аллеля.
НbЕ служит примером мутации кодирующей последовательности, также влияющей на сплайсинг вследствие активизации криптического сайта сплайсинга.
Большие делеции, вызывающие сложные талассемии, удаляют ген b-глобина и еще один или несколько генов или управляющих областей из группы b-глобина. Таким образом, у больных происходит снижение экспрессии b-глобина и одного или более других b-подобных цепей.
Эти заболевания называют согласно делетированным генам, т.е. 8b°-талассемия или Ауqb°-талассемия и так далее. Делеции, удаляющие начальные управляющие области b-глобина, начинаются приблизительно в 50-100 килобазах выше кластера генов b-глобина и имеют переменные размеры. Хотя некоторые из делеции (например, делеция Hispanic) оставляют все или часть генов в локусе b-глобина нетронутыми, они снижают экспрессию генов всей группы, вызывая еуqb-талассемию.
Такие мутации доказывают общую зависимость экспрессии генов из группы b-глобина от регуляторной последовательности локуса.
Вторая группа больших делеции в кластере генов b-глобина, имеющая медицинское значение, — делеции, оставляющие нетронутыми хотя бы один из генов у-глобинов (например, делеция English). Пациенты, несущие такие мутации, имеют одно из двух клинических проявлений, в зависимости от делеции: либо qb°-талассемию; либо НПФГ, доброкачественное заболевание, связанное с нарушением послеродового переключения от синтеза у-глобина на синтез b-глобина.
Гомозиготы с данными заболеваниями жизнеспособны, поскольку гены у-глобина остаются активными после рождения, вместо переключения на синтез b-цепей, как должно происходить в норме. В результате синтез HbF (a2y2) остается после родов на достаточно высоком уровне, компенсирующем отсутствие HbА.
Клинически доброкачественная природа НПФГ — следствие достаточного синтеза у-цепей, приводящего к более высокому уровню HbF у гетерозигот (17-35% HbF), чем обычно наблюдают у гетерозигот по qb°-талассемии (5-18% HbF). Делеции, вызывающие 5b°-талассемию, пересекаются с делениями при НПФГ, и остается неясным, почему пациенты с НПФГ имеют более высокие уровни экспрессии у гена. Одно из возможных объяснений — то, что некоторые делеций при НПФГ переносят энхансер ближе к гену у-глобина.
Понимание механизма, ведущего к высокой экспрессии у гена после родов у пациентов с НПФГ, может дать возможность повысить экспрессию HbF у пациентов с b-талассемией и вылечить заболевание.
У нескольких пациентов с НПФГ выявлены однонуклеотидные замены в регуляторной области гена Ау или Gy. Например, при Ау НПФГ типа Greek имеется замена нескольких оснований G > А в 5'-блоке ССААТ (элемент промотора) гена Ау. Предполагают, что эти мутации изменяют сродство регуляторных белков (связанных с ДНК), необходимое для подавления экспрессии у гена после родов. Индивидуумы с неделеционной НПФГ клинически здоровы; их генетический статус распознают случайно при гематологических исследованиях, проводимых по другим причинам.
