Генетика гемоглобинов Hyde Park, Kempsey. Наследование
Большой интерес представляют редкие мутации, изменяющие способность гемоглобина перемещать кислород, поскольку они иллюстрируют, как мутация нарушает набор функций белка, относящихся к одной его области (в данном случае связывание и освобождение кислорода), не затрагивая другие свойства молекулы; например, мутации, нарушающие перенос кислорода, обычно слабо или вообще не влияют на устойчивость гемоглобина.
Оксигемоглобин — форма гемоглобина, способная обратимо обогащаться кислородом; геминовое железо в нем находится в восстановленном состоянии. Железо гема спонтанно стремится окислиться, получившаяся молекула, названная метгемоглобином, неспособна к обратимому обогащению кислородом.
Если в крови накапливаются значимое количество метгемоглобина, развивается цианоз. В поддержке геминового железа в восстановленном состоянии играет роль фермент метгемоглобинредуктаза. В нескольких мутантных глобинах (как а, так и b) замены в области «кармана» гема влияют на связь между гемом и глобинами так, что железо становится устойчивым к действию редуктазы.
Хотя гетерозиготы по таким мутантным гемоглобинам синюшны, в остальном они бессимптомны. Гомозиготное состояние вероятно летально. Один пример метгемоглобиновой b-цепи — гемоглобин Hyde Park, когда консервативный гистидин (His92), с которым связан гем, заменяется тирозином (His92Tyr).
Гемоглобины с измененным сродством к кислороду - гемоглобин Kempsey
Мутации, изменяющие сродство к кислороду, интересны, поскольку демонстрируют значение взаимодействия субъединиц для нормальной функции многомерного белка, такого как гемоглобин. В тетрамере гемоглобина область взаимодействия а- и b-цепей весьма консервативно сохраняется в ходе эволюции, поскольку она подвергается значимому перемещению между цепями, когда гемоглобин переходит из насыщенной кислородом (расслабленной) в ненасыщенную (напряженную) форму молекулы.
Легко предположить, что замены в аминокислотах этой области, например мутации b-глобина в гемоглобине Kempsey, должны иметь серьезные патологические эффекты, поскольку они нарушают связанные с оксигенацией перемещения между цепями. При образовании гемоглобина Kempsey (b-цепь Asp99Asn) мутация «запирает» гемоглобин в насыщенном кислородом состоянии, что приводит к полицитемии.
