Лимфому Ходжкина (ЛХ) более столетия расценивали как хроническое инфекционное заболевание, отсюда и название «лимфогранулематоз». После открытия анеуплоидии и моноклоновости . клеток Штернберга, а также успешной перевивки опухоли при введении этих клеток мышам с нарушенным иммунитетом лимфома Ходжкина окончательно была признан новообразованием. Не установлено каких-либо мутаций, маркирующих предрасположенность к заболеванию. Есть некоторые свидетельства, что профессиональная группа плотников, столяров и представителей других профессий, работающих с древесиной (и со средствами обработки древесины), отличается несколько повышенным риском лимфомы Ходжкина, однако конкретный фактор не заподозрен.
Прослеживается увеличение риска лимфомы Ходжкина для женщин в связи с повторными выкидышами и снижение его в связи с грудным вскармливанием детей и длительным приемом стероидных гормонов.
Нередки сообщения о нескольких случаях лимфомы Ходжкина в одной семье, однако при широких популяционных обследованиях статистическая достоверность подобных агрегаций не подтверждена. В свое время было немало сообщений о территориально-временных агрегациях случаев заболевания и о риске, связанном с контактами с заболевшими в школах среди учеников старших классов, что могло бы свидетельствовать о контагиозности лимфомы Ходжкина. Последние работы подвергались серьезной критике из-за технических упущений, однако не учитывать их не стоит.
Систематизация эпидемиологических исследований лимфомы Ходжкина за последние 25 лет определила круг приоритетных факторов риска: вариации HLA класса II, EBV-инфекция, социально-экономический статус, врожденный или приобретенный иммунодефицит и (для взрослых) профессиональная занятость в деревообработке и родственных производствах. Клетки Штернберга экспрессируют EBV-кодируемые белки LMP1 и LMP2, которые соответственно способны мимикрировать CD40 и рецепторы В-лимфоцитов и, следовательно, играть роль в обеспечении длительного выживания клеток Штернберга.
Интересны результаты работ, выполненных методом «случай — контроль», в которых обнаружена зависимость риска заболевания лимфомы Ходжкина от перенесения в прошлом инфекционного мононуклеоза (ИМ), возбудителем которого является EBV.
Среди заболевших лимфомой Ходжкина относительно мало (33 %) лиц, у которых выявляется включение ДНК EBV в клетках Штернберга — EBV+. Для выяснения зависимости EBV(+) от перенесенного инфекционного мононуклеоза сопоставляли данные 408 случаев лимфомы Ходжкина и 513 контрольных лиц в возрасте от 16 до 74 лет, а также 113 EBV+ и 243 EBV- случаев лимфомы Ходжкина. При оценке риска методом множественной регрессии данные стандартизовали по полу, социально-экономическому положению и рассматривали отдельно возрастные группы «до 35 лет» и «35 лет и старше». В первой из этих групп перенесение инфекционного мононуклеоза оказалось значимо связанным с EBV+лимфомы Ходжкина (ОР 5,22; ДИ 95 %: 2,15-12,68). Результат подтверждает роль в инициации лимфомы Ходжкина отсроченного на средний детский возраст первого контакта с EBV.
По материалам датского регистра изучена частота лимфомы Ходжкина среди перенесших инфекционный мононуклеоз: у 17 045 присутствовала серологически подтвержденная EBV-инфекция, а у 24 614 ее не было. К первой группе добавлены 21 510 пациентов из шведского регистра (всего 38 555 лиц). Именно в этой группе определен повышенный риск лимфомы Ходжкина (ОР 4,0; ДИ 95 %: 3,4-4,5), при этом среди 29 заболевших лимфомой Ходжкина, биоптаты которых обследовали иммуноморфологически, у 16 выявлено присутствие EBV (55 %). Для группы без признаков инфекции EBV свидетельств повышения риска не установлено. Медианная продолжительность скрытого периода лимфомы Ходжкина после ИМ составила 4,1 года (ДИ 95 %: 1,8—8,3). Для молодых взрослых вполне вероятна причинная связь лимфомы Ходжкина с перенесением в детстве EBV-позитивного инфекционного мононуклеоза.
Кривая распределения срока между перенесением инфекционного мононуклеоза и клиническим проявлением лимфомы Ходжкина асимметрична с удлиненным правым плечом. Такое распределение типично для реализации биологических процессов, имеющих скрытый период развития, например для хронических инфекций. Напомним, что подобное асимметричное распределение во времени характерно для реализации острого лейкоза среди облученных жителей Хиросимы и Нагасаки.
Определяют 4 типа возрастной кривой заболеваемости лимфомой Ходжкина, каждый из них тяготеет к определенным географическим регионам. В развивающихся странах регистрируют кривую 1-го типа: высокие значения показателей в детском возрасте (максимум в 10—15 лет). В зрелом и пожилом возрасте лимфома Ходжкина встречается сравнительно редко — лица старше 40 лет составляют примерно 9 %. Кривая 3-го типа с первым максимумом заболеваемости у взрослых в возрасте 25—35 лет характерна для городских популяций индустриальных стран. Кривая 2-го типа с первым максимумом в промежуточном положении между 1-ми 3-м типами характерна для заболеваемости в сельских районах экономически развитых стран. Наконец, кривая 4-го типа с низким уровнем заболеваемости ЛХ во всех возрастных группах зарегистрирована в Японии и других странах Восточной Азии.
Растянутый первый максимум частоты лимфомы Ходжкина в России обусловлен смешением кривых 2-го и 3-го типов с преобладанием последнего.
Типы возрастных кривых заболеваемости лимфомой Ходжкина. Объяснение в тексте
Срок между моментом инициации лимфомы Ходжкина и развитием клинической фазы заболевания может составлять 10 лет и более. Таким образом, судя по возрасту первого максимума заболеваемости, в развивающихся странах инициация лимфомы Ходжкина должна приходиться на раннее детство, а в западных странах — на школьный возраст. Не связано ли это с различиями возраста, в котором происходит инфицирование EBV?
Сопоставляли заболеваемость лимфомы Ходжкина коренного населения Китая, Японии и Филиппин с показателями для выходцев из этих стран, проживающих в США. Оказалось, что заболеваемость последних выше, при этом умеренно выражен пик в молодом возрасте, практически отсутствующий в азиатских странах. Исследование методом «случай — контроль» в Сан-Франциско обнаружило, что для лиц, заболевших лимфомой Ходжкина в молодом возрасте, как выходцев из Азии, так и представителей других этнических групп, характерно отсутствие множественных контактов с другими детьми в раннем детстве. Трудно дифференцировать роль этногенетического фактора (например, особенностей распределения типов HLA) и особенностей образа жизни; по всей видимости, риск заболевания лимфомой Ходжкина формируется под влиянием обоих факторов.
С течением времени тип кривой заболеваемости лимфомой Ходжкина способен меняться. Так, например, в США в период 1925—1950 гг. кривая 1-го типа постепенно эволюционировала в кривую 3-го типа, имеющую бимодальный характер с «растянутыми» максимумами в интервалах 20—30 и 50—65 лет и плато между ними. Похоже, улучшение гигиенических условий жизни и повышение благосостояния ассоциируют со снижением числа заболевающих в детском и юном возрасте и сдвигом частоты к более старшему возрасту. Исследование подтверждает, что смертность от лимфомы Ходжкина у американцев японского происхождения значительно выше, чем в Японии.
Многие эпидемиологические наблюдения свидетельствуют, что отсроченный возраст первого контакта с EBV является фактором риска развития EBV-ассоциированного лимфомы Ходжкина в молодом возрасте. Однако экспрессия EBV и вирусных белков определяется в клетках Штернберга чаще у заболевших детей и у пожилых лиц, реже — у молодых взрослых, для которых зависимость заболевания лимфомой Ходжкина от инфекционного агента подозревается в наибольшей степени. Пусковой механизм инициации лимфомы Ходжкина с помощью EBV в какой-то мере умозрителен, поэтому полагают, что нелишне обратить внимание и на другие лимфотропные вирусы, например, на вирус кори.
Анализ распределения случаев острого лимфобластного лейкоза и лимфомы Ходжкина среди детей до 15 лет в Великобритании за четверть столетия (1976—2000 гг.) показал, что частота острого лимфобластного лейкоза положительно коррелирует с плотностью населения, а частота смешанно-клеточного варианта лимфомы Ходжкина — с численностью безработных среди населения и степенью стесненности жилищных условий. Эти результаты поддерживают гипотезу значения факторов среды обитания (вероятнее всего, инфекционных) для обеих форм гемобластозов. Отмечено, что среди детей из состоятельных семей чаще регистрируют острый лимфобластный лейкоз, тогда как в бедных семьях преобладают лимфома Беркитта, лимфома Ходкжина и ОНЛЛ.
