Механизмы развития острого лимфобластного лейкоза у детей - патогенез
Представляется необходимым изложить претендующий на универсальность механизм инициации острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ), включающий два этапа.
I. В пренатальном периоде возникают условия для трансплацентарного проникновения лимфоцитов матери в кровоток плода. Об этом свидетельствуют сдвиг времени рождения заболевающих в дальнейшем детей к весеннему сезону как подтверждение повышенной вероятности сезонных вирусных инфекций у матери, что иллюстрируется результатами эпидемиологических обследований и более частым назначением во время беременности антибиотиков. Интересно, что прием матерью во время беременности фолатов ассоциируется с пониженным риском острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) у детей.
С риском острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) связаны самопроизвольные аборты при предыдущих беременностях матери, пренатальная асфиксия плода и, наконец, более высокая масса тела при рождении. При когортном анализе совокупных данных о 10 282 случаях острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) у детей, приведенных в 18 эпидемиологических исследованиях, опубликованных в 1962—2002 гг., установлено, что для детей, при рождении имевших массу тела 4 кг и более в сопоставлении с детьми с меньшей массой, относительный риск острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) составляет 1,26 (ДИ 95 %: 1,17—1,37).
Более того, наблюдается подобие «дозовой» зависимости риска от массы тела при рождении. Аналогом этого феномена является повышенная масса новорожденных мышат при экспериментальном воспроизведении изоиммунного конфликта in utero.
Возможно, механизм минорного иммунного конфликта лежит также в основе более высокой частоты острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) у мальчиков.
Стандартная заболеваемость острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) детей в разных странах может отражать постоянство уровня минорных иммунных конфликтов мать — плод в стабильной рендомбредной (с отсутствием клановых брачных ограничений) популяции. Есть сведения, что приток иммигрантов и вступление их в смешанные браки через некоторое время сопровождается периодом увеличенной частоты острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) у детей.
Так, на Оркнейских и Шетлендских островах, где во время Второй мировой войны располагались крупные военные контингенты союзников, заболеваемость острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) среди родившихся в это время детей значимо возросла. После войны этот показатель снизился до обычных для Шотландии цифр.
II. Материнские лимфоциты в контакте с лимфоцитами плода могут включать реакцию «смешанной культуры», активирующую репродукцию эндогенных вирусов (феномен Хирша). В результате краткосрочной виремии происходит вирусная трансформация клеток кроветворения плода, что дает начало лейкозному клону. Существуют некоторые факты, подтверждающие такой механизм. При совместном культивировании (для активации репродукции HTLV-1) лейкозных клеток женщины, больной ТКЛВ, с интактными лимфоцитами из пуповины новорожденного мальчика была получена трансформированная линия лимфоидных клеток, продуцирующая HTLV-1 и содержащая Y-хромосому.
Следует отметить, что и в послеродовом развитии детей, у которых впоследствии возникает острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ), отмечается ряд особенностей. Для них характерно двукратное превышение частоты вирусных заболеваний, особенно в последний год перед клинической фазой острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ). В некоторых случаях удается обнаружить признаки угнетения кроветворения: за 3 года и более до развития клинической картины острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) распределение числа лейкоцитов периферической крови приобретает бимодальную форму, и у трети детей уровень лейкоцитов вдвое ниже возрастной нормы.
За год до регистрации острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) содержание гемоглобина имеет тенденцию к снижению, а СОЭ — к повышению. В последний год учащаются случаи лейкопении и увеличения лимфатических узлов, а сочетание этих признаков встречается в 10 раз чаще, чем в контрольной группе. В анамнезе больных детей повышена частота аллергических состояний, в частности бронхиальной астмы. Совокупность постнатальных отклонений, по-видимому, обусловлена способностью развивающегося клона острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) угнетать кроветворение и иммунитет.
В этнически различных популяциях был проведен статистический анализ распознаваемости по характеристикам анамнеза больных острого лейкоза детей от детей контрольной группы. Оказалось, что обобщенный «портрет» на основе 30 антенатальных и постнатальных признаков позволяет разделить обе группы с ошибкой менее 10 %.
Ход развития острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) у детей можно представить следующим образом:
1) появление лейкозного клона in utero обеспечивает возможность «метастазирования» его от одного близнеца к другому;
2) накопление «критической массы» клеток приводит к клиническому проявлению заболевания, причем продолжительность скрытого периода зависит от характеристик кинетики конкретного клона и варьирует у заболевших детей с модальным значением в 3—4 года;
3) «левое плечо» младенческого пика формируют случаи с особо активной кинетикой: клиническая ремиссия у заболевших ОЛЛ на первом году жизни достигается труднее, чем при ОМЛ, и еще более трудно, чем при ОЛЛ у более взрослых детей;
4) постепенное увеличение массы аномальных клеток сопровождается различной степенью гипопластической дисплазии кроветворения и нарушением иммунитета;
5) судя по снижению с возрастом конкордантности лейкоза у близнецов, случаям спонтанной ремиссии острого лейкоза у детей и асимметричной форме возрастной кривой, некоторая часть заболеваний не достигает клинической фазы и завершается естественной элиминацией клона.
Существует глобальный феномен, который можно рассматривать как следствие указанного механизма заболевания детей острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ). Детский пик заболеваемости проявился впервые в Великобритании после 1920 г., что совпало по времени с широким внедрением сульфаниламидов и снижением смертности от инфекций. После 1940 г. пик зарегистрировали в США среди американцев европейского происхождения. В Японии, а также у афро-американцев он проявился после 1960 г. Выраженность пика вначале была небольшой, особенно у афро-американцев. В этот же период существование детского пика описано в СССР и в Китае.
В развивающихся странах, а также в экономически необеспеченных группах населения развитых стран и к этому времени детский пик острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) не был выражен, однако по мере снижения показателей инфекционной детской смертности он стал проявляться и постепенно приобрел стандартную выраженность. Таким образом, младенческий пик острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) — универсальная характеристика. Он бывает лишь до поры «невидим»: инфекционная смертность осуществляет селекцию детей-носителей лейкозного клона по признаку иммунной недостаточности в скрытом периоде заболевания.
В США в результате обследования 1744 больных острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) детей, 456 детей, больных ОМЛ, и соответствующей контрольной группы определено, что риск обеих форм лейкоза значимо снижен (соответственно 0,77 и 0,80) для тех детей, которые выросли на естественном грудном вскармливании. Возможно, здесь играет роль как пассивный иммунитет, так и иммуностимулирующее и иммуномодулирующее действие грудного молока.
