Лимфогранулематоз (лимфома Ходжкина) - причины, механизмы развития
Лимфопролиферативные заболевания — наибольшая по количеству нозологических форм и чрезвычайно гетерогенная по клиническому течению группа онкогематологических заболеваний, субстратом которых являются злокачественно трансформированные лимфоидные клетки. К основным группам лимфопролиферативных заболеваний относятся лимфогранулематоз (лимфома Ходжкина), неходжкинские лимфомы и иммуносекретирующие опухоли.
Лимфогранулематоз (ЛГМ) — клональное лимфопролиферативное заболевание, которое характеризуется первичным поражением периферических и/или висцеральных лимфатических узлов и входит в группу лимфоидных неоплазий. Впервые описано в 1832 г. английским врачом Томасом Ходжкином (Thomas Hodgkin) и в соответствии с классификацией ВОЗ 2000 г. носит название лимфомы Ходжкина (Hodgkin's lymphoma).
В России используется термин «лимфогранулематоз», предложенный в 1904 г. немецкими патологами.
Для лимфогранулематоза типично обнаружение в гистологическом препарате лимфатического узла крупных одноядерных (клетки Ходжкина) и, особенно, многоядерных клеток, которые в России получили название клеток Березовского-Штернберга, а в других странах — клеток Штернберга-Рид.
Частота лимфогранулематоза составляет 3 случая на 100 000 населения в год (около 30% всех злокачественных лимфом). Заболевание может развиться в любом возрасте, но обычно встречается в двух группах пациентов: от 15 до 35 лет и после 50 лет (бимодальное распределение). Мужчины болеют в 1,5 раза чаще женщин.
Этиология и патогенез лимфогранулематоза
Этиология лимфогранулематоза неизвестна. Высказывавшиеся ранее предположения о значении в этиологии лимфогранулематоза инфекции, в том числе туберкулеза, не подтвердились. В последние годы установлено, что к развитию лимфогранулематоза предрасполагает инфицирование вирусом Эпштейна-Барр (ВЭБ).
Это доказывается повышенной частотой лимфогранулематоза у пациентов, которые ранее переносили заболевания, вызванные ВЭБ (прежде всего — инфекционный мононуклеоз). При молекулярно-генетических исследованиях у половины больных лимфогранулематозом в клетках Штернберга-Рид обнаруживаются фрагменты генома ВЭБ.
Развитие лимфогранулематоза связано с индивидуальными особенностями иммунной реакции на различные факторы. Это подтверждается, в частности, тем, что при развитии заболевания у одного из однояйцевых близнецов вероятность возникновения лимфогранулематоза у другого близнеца (имеющего практически идентичный иммунный ответ) в 100 раз выше, чем в популяции.
Клональный характер патогенеза лимфогранулематоза установлен более 20 лет тому назад, однако в течение длительного времени оставалась неясной природа опухолевого субстрата заболевания — клеток Ходжкина и Штернберга-Рид. С помощью иммунофенотипирования и цитогенетических методов установлено, что эти клетки в подавляющем большинстве случаев (не менее 98%) развиваются из зрелых В-лимфоцитов фолликулов терминального центра лимфатического узла и характеризуются моноклональной реарранжировкой генов иммуноглобулинов.
Повторные соматические мутации в вариабельных регионах тяжелых цепей иммуноглобулинов приводят к моноклональной пролиферации В-лимфоцитов, утративших способность экспрессировать иммуноглобулины. При нормальной функции иммунной системы такие патологические клетки подвергаются апоптозу (программированной клеточной смерти) и элиминируются из организма. При ЛГМ происходит блокада апоптоза (возможные причины — дисфункция генов BCL-2, MYC, р53 и/или инфекция ВЭБ), что приводит к пролиферации опухолевого клона. В большей части клеток деление ядра не сопровождается последующим делением клетки.
В результате образуются гигантские многоядерные клетки Штернберга-Рид. Крайне редко родоначальниками опухолевого клона являются периферические (посттимические) Т-лимфоциты.
Клетки Штернберга-Рид характеризуются гиперпродукцией ряда цитокинов и хемокинов: ИЛ-2, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-7, ИЛ-9, ИЛ-10, ИЛ-13, ГМ-КСФ, трансформирующего ростового фактора бета и др. Спектр цитокинов имеет определенное значение в патогенезе заболевания (например, гиперэкспрессия трансформирующего ростового фактора бета ассоциируется с развитием фиброза).
Клональный патогенез лимфогранулематоза подтверждается характером его распространения: заболевание возникает в одном лимфатическом узле (в редких случаях — экстранодально), при прогрессировании отмечается метастазирование в другие лимфатические регионы (лимфогенная диссеминация), позднее в результате гематогенной диссеминации могут поражаться внутренние органы (чаще всего легкие и печень), кости и костный мозг.
