Интерфероны (IFN). Механизм действия интерферона на вирусы
Интерфероны (IFN) составляют семейство цитокинов, вызывающих сложные внутриклеточные антивирусные, антипроли-феративные и иммуномодулирующие эффекты. Лучше всего известен их антивирусный эффект (впервые описан в 1957 г.) как феномен вирусной интерференции, состоящий в ингибиции роста разнообразных вирусов в клетках под влиянием медиаторов, секретируемых другими инфицированными клетками того же вида. Три основных класса IFN (rIFN-oc, rIFN-(3 и rIFN-y) различаются по структуре, биологическим функциям и анти-генности.
IFN — это белки, которые получают с помощью рекомбинантной технологии, а также путем химического синтеза (консенсусный, с). rIFN-ОС представлен двумя подтипами — 2а и 2b, различающихся одной аминокислотой. IFN-a и IFN-J3 обладают в основном антивирусными свойствами, а IFN-y — преимущественно иммуномодулирующими. rIFN-a и rIFN-P предназначены для лечения хронических инфекций, вызываемых HBV, HCV, HPV и HHV-8, а rIFN-(3 эффективен также при лечении рассеянного склероза. Поскольку IFN являются белками, их следует вводить парентерально; для лечения хронической инфекции, вызванной HBV и HCV, необходимы подкожные инъекции (их может делать сам пациент) 3 раза в неделю на протяжении 24-48 нед.
Недавно rIFN-a-2a был модифицирован путем ковалентного присоединения полиэтиленгликолевого компонента с разветвленной цепью молекулярной массой 40 кД. Таким способом был получен медленно высвобождающийся препарат, который пациент может вводить себе 1 раз в неделю и который более эффективен, чем вводимый 3 раза в неделю rIFN-0C-2a, при лечении хронической HCV-инфекции с циррозом и без цирроза. Этот новый агент был назван пегилированным интерфероном (пег-IFN), который был разрешен и рекомендован для лечения хронических HCV-инфекций в сочетании с рибавирином. Такая терапия поддерживала ответ вируса на уровне 50% у пациентов, инфицированных HCV генотипа 1, и 80% — у пациентов, инфицированных HCV других генотипов.
IFN быстро синтезируются и секретируются клетками, инфицированными вирусом, а также стимулированными другими патогенами, цитокинами (например, интерлейкин-1, IL-1) и небольшими молекулами типа двуцепочечной РНК. IFN сами по себе не обладают антивирусным эффектом, однако стимулируют возникновение резистентности к вирусам у неинфицированных клеток. Эта резистентность быстро развивается после связывания IFN с рецепторами клеточной поверхности, которые активируются IFN-a и IFN-бета, но не IFN-y.
Связывание рецепторов IFN активирует Янус-активированные киназы (JAK), которые фосфорилируют латентные, конститутивно экспрессированные цитоплазматические белки, называемые сигнальными передатчиками и активаторами транскрипции (STAT); отсюда быстрота индуцированного IFN-ответа. Фосфорилированные STAT перемещаются в ядро и связываются с генами цитокинов в хромосоме 21 (IFN-a и IFN-бета) или 6 (IFN-y), где индуцируют транскрипцию генов. В результате синтезируется более 20 известных белков. Они повышают клеточную резистентность, ингибируя проникновение, декапсидацию, транскрипцию и/или синтез белка различных вирусов.
