Фамцикловир и пенцикловир. Механизм действия фоскарнета
Фамцикловир, не обладающий антивирусной активностью, является предшественником (пролекарством) пенцикловира — сильно действующего, избирательного ингибитора вирусов герпеса, сопоставимого с ацикловиром.
Подобно ацикловиру, пенцикловир сначала фосфорилируется с образованием трифосфата — антивирусной формы лекарства. Как и в случае с ацикловиром, инициальное монофосфорилирование пенцикловира в инфицированных вирусом герпеса клетках катализирует вирусная ТК. Пенцикловиртрифосфат действует как альтернативный субстрат дГТФ в синтезе вирусной ДНК вирусной ДНК-полимеразой. В то время как включение ацикловиртрифосфата вызывает немедленную терминацию синтеза ДНК-цепи, применение пенцикловиртрифосфата допускает в некоторой степени ограниченное включение (3 молекулы пенцикловиртрифосфата), прежде чем элонгация прекращается. Пенцикловиртрифосфат действует как мощный ингибитор обратной транскриптазы HBV.
Фамцикловир принимают перорально, пенцикловир назначают в виде крема. При пероральном приеме пенцикловира всасывается только 5% вещества, тогда как оральная биодоступность пенцикловира, образовавшегося из фамцикловира, составляет 77%.
Элиминация из плазмы происходит как процесс первого порядка, Т1/2 в плазме составляет 2 час у лиц с нормальной функцией почек. Пенцикловир на 75% экскретируется с мочой и на 25% с фекалиями. У пациентов с дисфункцией почек клиренс пенцикловира уменьшен пропорционально снижению почечной функции. У лиц с почечной недостаточностью Т1/2 может удлиниться до 10 час.
Фамцикловир используют для лечения первого эпизода и рецидивов генитальной HSV-инфекции и опоясывающего лишая у пациентов с нормальной или нарушенной функцией иммунной системы. Местное применение крема пенцикловира 4% в минимальной степени снижает продолжительность рецидивирующей оролабиальной HSV-инфекции и сокращает время выздоровления по сравнению с плацебо.
Фамцикловир снижает уровни ДНК и трансаминаз HBV y пациентов с хронической HBV-инфекцией и оказывается более эффективным при использовании в комбинации с IFN. При длительном лечении фамцикловиром в трансплантатах печени пациентов были обнаружены резистентные к пенцикловиру варианты HBV. Резистентность обусловлена изменениями ДНК-полимеразы.
Механизм действия фоскарнета
Фоскарнет непосредственно ингибирует вирусную ДНК-полимеразу и обратную транскриптазу ВИЧ. В отличие от нуклео-зидных антивирусных препаратов, фоскарнет не метаболизируется в клетках. Фоскарнет связывается и блокирует пирофосфатный связывающий участок вирусной полимеразы, тем самым ингибируя отщепление пирофосфата от дезоксирибонуклеотидтрифосфата, что приводит к блокаде синтеза вирусной ДНК.
Оральная биодоступность лекарства слишком низка (10%), чтобы использовать оральную терапию. После в/в введения концентрация фоскарнета в плазме снижается триэкспоненциально как процессы первого порядка с последовательными Т1/2 — 0,5, 3 и 18 час. Лекарство распространяется по всему организму, поэтому в/в введение фоскарнета обеспечивает эффективное лечение инфекций всех органов, вызванных чувствительными к нему вирусами.
Дозы лекарства необходимо прогрессивно снижать вместе с повышением степени почечной дисфункции, начиная даже с незначительного уменьшения клиренса креатинина. Фоскарнет не метаболизируется, поэтому нет необходимости корригировать его дозировку при заболеваниях печени.
