Применение интерферона. Побочные эффекты интерферонов
Продолжительные антивирусные и другие биологические эффекты IFN опосредованы внутриклеточными процессами; их трудно ассоциировать с концентрацией IFN в сыворотке или другими обычными фармакокинетическими характеристиками этих молекул. После подкожного, внутримышечного (в/м) или внутривенного введения биодоступность IFN-a превышает 80%. Биодоступность IFN-(3, введенного п/к, составляет лишь около 10% этого показателя для rIFN-a вследствие медленной диффузии через лимфоидную систему и/или местного катаболизма лизосомными протеиназами мышечной ткани или связывания в тканях.
Системный клиренс почти полностью осуществляется путем элиминации через почки. Т1/2 IFN-a и IFN-P составляет 2-4 час. пег-IFN абсорбируется медленнее (максимальный Ту2 увеличен более чем в 7 раз), системный клиренс снижен, а Ту2 в сыворотке увеличен примерно в 10 раз.
rIFN-a эффективен при лечении хронических инфекций, вызванных HBV, HCV, HHV-8, а при инъекции в пораженную ткань — при остроконечных кондиломах (HPV-инфекция кожи). rIFN-(3 эффективен в терапии остроконечных кондилом как при системных, так и местных инъекциях, а также при лечении рассеянного склероза, хотя биологические основы последнего эффекта остаются невыясненными.
Многие вирусы изначально резистентны к IFN. Попытки преодолеть эту резистентность увеличением дозы IFN имеют ограниченный успех. Однако добавление рибавирина повышает ответ на IFN при хронической HBV-инфекции.
пег-IFN в дозе 180 мкг, вводимый п/к 1 раз в неделю, более эффективен, чем IFN-a-2a в дозе 6 х 106 ЕД 3 раза в неделю, при лечении хронической HCV-инфекции.
Побочные эффекты интерферонов
Побочное действие IFN зависит от вида и обусловлено их иммуномодулирующими и антипролиферативными эффектами, которые, как правило, являются слабыми и обратимыми, но могут быть и тяжелыми, дозолимитирующими и сохраняться многие месяцы после прекращения лечения. Экзогенные IFN обладают антигенными свойствами и стимулируют образование циркулирующих антител, ослабляющих клинический ответ на экзогенные IFN (однако ответ на эндогенные IFN может не снижаться).
У большинства пациентов, получающих IFN, развивается сходный с гриппом синдром, для которого характерны лихорадка (40-98%), утомление или недомогание (50-95%), миалгия (30-75%), озноб (40-65%), головная боль (20-70%) и артралгия (5-25%). Возможно, что эти симптомы опосредованы высвобождением и действием IL-1, эндогенного пирогена и других цитокинов. Устранить эти симптомы можно жаропонижающими анальгетиками; тяжесть симптомов уменьшается через несколько недель лечения. Однако утомление может быть глубоким, дозолимитирующим и даже после прекращения IFN-терапии сохраняться долгие месяцы.
Другие основные дозолимитирующие побочные эффекты IFN: миелосупрессия, вызывающая нейтропению и тромбоцитопению примерно у 70% пациентов, и нейротоксичность, проявляющаяся головной болью, раздражительностью, беспокойством, головокружением и нейропсихическими расстройствами. Имеются данные о возникновении депрессии (до 30% случаев), которая может быть значительной. Могут возникнуть расстройства сознания и психоз. До 50% пациентов страдают тошнотой, рвотой и диареей.
У 25-65% пациентов наблюдаются анорексия и потеря массы тела, что может привести к отказу от дальнейшей терапии IFN. Гипо- или гипертензия, боли в груди и отеки, кашель, диспноэ и заложенный нос отмечены примерно у 30% пациентов. Частота протеинурии составляет до 25% случаев, повышение уровня креатинина в сыворотке — до 10%. Есть сообщения о случаях клинически значимого гипо- и гипертиреоза; предполагают, что эти расстройства обусловлены индукцией аутоиммунного тиреоидита или перекрестной реактивностью рецепторов тиреотропного гормона и IFN. Описаны также случаи развития гинекомастии, утраты либидо, абортов, кожной сыпи и алопеции.
