Цидофовир. Фармакокинетика и применение цидофовира
Цидофовир представляет собой ациклический фосфонатный аналог цитидина.
Под влиянием внутриклеточных киназ цидофовир превращается в фосфорилированные нуклеотидмонофосфаты и нуклеотиддифосфаты. Концентрации фосфорилированных метаболитов цидофовира в инфицированных и неинфицированных клетках сходны. Поскольку цидофовир сам является фосфонатом, цидофовирдифосфат функционирует как антивирусный цидофовиртрифосфат.
Цидофовирдифосфат подавляет синтез вирусной ДНК, ингибируя вирусную ДНК-полимеразу и действуя как альтернативный субстрат в конкуренции с нативным субстратом dCTP. Включение цидофовирдифосфата в удлиняющуюся цепь вирусной ДНК снижает скорость синтеза ДНК-вируса; включение двух последовательных молекул цидофовирдифосфата терминирует элонгацию цепи.
Цидофовирдифосфат имеет удлиненный Т1/2 в клетках, равный 13-65 час. Т1//2 его метаболита, цидофовир-фосфатхолина, составляет 87 час; этот метаболит может служить внутриклеточным резервуаром цидофовирдифосфата. Оральная биодоступность цидофовира менее 5%. Цидофовир, введенный в/в, имеет T1/2 около 2-3 час. Лекарство распространяется по всему организму, хотя его проникновение в спинномозговую жидкость и глаза не охарактеризовано в достаточной степени. Элиминация осуществляется через почки путем клубочковой фильтрации и секреции почечными канальцами.
Применение цидофовира. Цидофовир обладает широким спектром ингибирующей активности по отношению ко всем вирусам герпеса человека и другим ДНК-вирусам. К ним относятся HSV-1 и HSV-2, VZV, CMV, EBV, HHV-6, HHV-7 и HHV-8, вирус папилломы человека, полиомы и аденовирусы. Цидофовир разрешен для в/в терапии CMV-ретинита у пациентов со СПИДом. Лекарство вводят 1 раз в неделю в течение 2 нед с пробенецидом (для снижения канальцевой почечной секреции) и сопутствующей в/в гидратацией с помощью физиологического раствора. Предотвращает прогрессирование ретинита у пациентов со СПИДом. Терапевтический эффект сопоставим с наблюдаемым при в/в введении ганцикловира.
При местном применении цидофовир эффективен против кожных HPV-инфекций, а его внутритканевое введение может быть использовано для лечения папилломатоза гортани и легких. Исследования in vitro показывают, что цидофовир ингибирует репликацию паповавируса. Таким образом, цидофовир потенциально может быть средством лечения прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии — прогрессирующей, летальной оппортунистической инфекции у лиц с нарушением функций иммунной системы, в частности при развившейся ВИЧ-инфекции.
Побочные эффекты цидофовира. В исследованиях на животных было установлено, что цидофовир обладает мутагенным, эмбриотоксическим, гонадотоксическим, тератогенным и канцерогенным действиями. У некоторых видов цидофовир при в/в введении проявляет дозозависимую нефротоксичность, которая представляет собой основной дозолимитирующий эффект лекарства. Некроз эпителиальных клеток проксимальных извитых почечных канальцев можно предотвратить одновременным введением пробенецида; поражение частично обратимо.
При в/в применении цидофовира у 10% реципиентов наблюдается повышение уровня креатинина в сыворотке и у 45% — протеинурия. Снижение внутриглазного давления отмечено у 12% пациентов, а передний увеит или ирит — у 7%. Нейтропения обнаружена у 25% пациентов, получавших цидофовир.
Нефротоксические эффекты введенного в/в цидофовира усиливаются другими нефротоксическими агентами. В связи с этим во время проведения в/в терапии цидофовиром следует избегать применения следующих препаратов: аминогликозидных антибиотиков, пентамидина, амфотерицина В, фоскарнета, нестероидных противовоспалительных средств, а также ионных, гипертонических радиографических контрастных красителей.
