Антивирусные препараты. Ингибиторы декапсидации вирусов - амантадин и ремантадин
Антивирусные препараты подразделяют на нуклеозидные и ненуклеозидные соответственно точке приложения их действия в цикле вирусной репликации. Некоторые из применяемых в настоящее время препаратов имеют более чем одну точку приложения действия (например, рибавирин).
Ряд антивирусных препаратов представляет собой природные молекулы (интерфероны). Препараты, активные против ВИЧ, более детально обсуждаются далее.
Амантадин и римантадин — это единственные антивирусные препараты, подавляющие репликацию вирусов в результате ингибиции их декапсидации. Амантадин был первым лицензированным препаратом, который стали использовать для профилактики гриппа (1966) и его лечения (1976); в 1993 г. появился римантадин.
Амантадин и римантадин представляют собой трициклические структуры, содержащие 10 атомов углерода с аминогруппой на одном полюсе. Они липофильны и являются слабыми основаниями с величиной рКа, равной примерно 10.
И амантадин, и римантадин ингибируют репликацию всех известных штаммов вирусов гриппа А в культуре различных клеток и организме экспериментально инфицированных животных. Ингибиция вирусов гриппа В и С отсутствует.
Оба вещества действуют сходно: они связываются внутри ионного канала, образуемого трансмембранным белком М2 в оболочке вириона. Связывание обусловливает стерическую блокаду, которая предотвращает активацию транспортной функции канала (перенос ионов Н+), в нормальных условиях обеспечивающую подкисление внутренней среды вириона. Последнее важно для высвобождения РНК-генома из нуклеопротеинового комплекса — процесса, известного как декапсидация. Ингибирование декапсидации предотвращает репликацию вируса гриппа.
В участке-мишени М2 легко возникают однонуклеотидные мутации. Это может препятствовать связыванию лекарства с участком-мишенью, в результате возникает резистентность к обоим веществам и, соответственно, клинический эффект отсутствует. Резистентные к амантадину и римантадину вирусы-мутанты сохраняют чувствительность к занамивиру и оселтамивиру.
По счастливой случайности было обнаружено, что амантадин обладает антипаркинсонической активностью. Римантадин лишен этого свойства.
Фармакокинетика амантадина и ремантадина. Амантадин и римантадин предназначены только для перорального приема. Их фармакокинетические характеристики определяются высокими показателями рКа и липофильности, а также почти полной ионизацией при низком рН в желудке и медленной, но относительно полной абсорбцией из тонкой кишки. Эти препараты обладают большим объемом распределения, который у римантадина приблизительно в 3 раза больше, чем у амантадина. Концентрация обоих веществ в плазме при стационарном состоянии имеет сходную величину (300 мг/л); оба препарата выводятся из плазмы посредством процессов первого порядка; рекомендуемые дозы того и другого сходны.
Амантадин выводится почти исключительно через почки за счет клубочковой фильтрации и канальцевой секреции, причем почечный клиренс превышает клиренс креатинина. Римантадин подвергается интенсивному гидроксилированию, конъюгации и глюкуронизации до выделения через почки. Для пациентов с заболеваниями почек существенное значение имеет уменьшение дозы амантадина. Если клиренс креатинина у пациентов составляет менее 10 мл/мин, дозу римантадина снижают на 50% — до 100 мг/сут. Почечный клиренс амантадина повышается при подкислении мочи; это может иметь значение для повышения экскреции у пациентов при передозировке, поскольку во время гемодиализа удаляется менее 5% вещества. На концентрацию римантадина гемодиализ также не влияет.
При тяжелых заболеваниях печени рекомендуется снижение дозы римантадина до 100 мг/сут.
