Nа+-каналы клеток. Зависимость лекарств от потенциалзависимых каналов (ПЗК)
Кардиальные Nа+-каналы содержат как минимум два потенциал-зависимых канала, которые вызывают открытие и закрытие ПЗК в ответ на изменение мембранного потенциала (потенциал-зависимость):
• быстрый канал (открывается и закрывается за миллисекунды);
• медленный канал (открывается и закрывается за десятки миллисекунд).
Во время диастолы, когда потенциал мембраны отрицательный, медленный канал открыт, а быстрый — закрыт. Поскольку канал может быть активирован, считают, что он находится в состоянии покоя. Но если потенциал мембраны становится более положительным, быстрый канал открывается мгновенно, и оба канала становятся открытыми. Затем медленный канал медленно закрывается в ответ на изменение потенциала мембраны. В результате, если потенциал мембраны остается положительным, медленный канал со временем закроется и будет инактивирован (не способен открыться в ответ на любой стимул). Таким образом, инактивация ПЗК зависит от времени.
Инактивация играет важную роль. При реполяризации мембранного потенциала быстрый канал закрывается быстро, в то время как открытие медленного канала требует времени. В этом случае оба канала (и, следовательно, ПЗК) закрыты. Если мембрана неожиданно деполяризуется (становится более положительной), быстрый канал откроется снова, но медленный канал, который закрылся при деполяризации, снова не откроется, поскольку он открывается только при отрицательном потенциале мембраны, а не при деполяризации. Таким образом, ПЗК не откроется.
Если потенциал мембраны остается отрицательным, медленный канал снова медленно откроется (проявляя зависимость восстановления канала от времени). Последующая деполяризация не откроет медленный канал, т.к. быстрый канал откроется до того, как у медленного канала будет время снова закрыться.
Определенные лекарства могут связываться с ПЗК и изменять их поведение. Некоторые лекарства, особенно антиаритмические препараты класса I, связываются с ПЗК и изменяют конформацию, фиксируя его в неактивном состоянии на все время, пока лекарство остается прикрепленным к нему.
Очевидное сродство ПЗК-контролирующих средств может зависеть от потенциала мембраны и скорости, с которой она переходит в разные состояния. В связи с этим важной является характеристика зависимости действия некоторых лекарств от потенциала и частоты. Существует два возможных объяснения такой зависимости:
• сродство и/или доступ лекарства к его рецептору определяется состоянием ПЗК.
• доступ лекарства к его рецептору определяется состоянием ПЗК.
Вероятно, модель действия многих ПЗК-контролирующих средств сводится к тому, что рецептор лекарства изменяет свою конформацию, как и ПЗК-состояние, тем самым изменяя сродство ПЗК к лекарству. Простейший пример представлен средством, которое может связаться при любом состоянии ПЗК. Лекарство, сродство которого наибольшее при активированном состоянии ПЗК, называют блокатором активированного состояния.
Если рецептор внутриклеточный или находится внутри мембраны ПЗК, а лекарство достигает этого центра через открытый ПЗК, такое лекарство является зависимым по своему действию, т.е. требует открытого ПЗК. Хорошо растворимым в жирах средствам не требуется открытый ПЗК для контакта с рецептором, поскольку они легко проникают сквозь двойной слой липидов клеточной мембраны и реагируют с молекулярной мишенью. Следовательно, их действие менее зависимо. Распознать все возможные центры связывания в ПЗК сложно. В результате для описания действия лекарств на ПЗК используют различные термины.
Для описания лекарств, модулирующих функцию ПЗК, используют термины «ПЗК-блокатор», «агонист», «антагонист», «отрицательный модулятор». Большинство терминов (например, «блокатор Nа+-каналов» или «антагонист кальция») не отражают точного механизма действия лекарств, модулирующих функционирование каналов.
