Ацетилхолинэстераза. Влияние лекарств на нуклеиновые кислоты
Ацетилхолинэстераза — пример фермента, представляющего собой мишень для лекарств.
Ацетилхолинэстераза — это фермент, отвечающий за деградацию нейромедиатора ацетилхолина. Ацетилхолинэстераза имеет субстрат-связывающий центр, состоящий из двух компонентов, один из которых присоединяется к эстеразной части ацетилхолина, а другой — к заряженной анионной части. При связывании с ферментом ацетилхолин подвергается гидролитической диссоциации на компоненты молекулы — холин и ацетат. Некоторые холиновые эфиры, схожие с ацетилхолином, могут связываться с обоими компонентами связывающего центра, а другие — только с одним. Тем самым они тормозят гидролиз ацетилхолина. Это конкурентное взаимодействие может быть обратимым либо необратимым в зависимости от ингибитора.
Фосфорорганические соединения (ФОС) ковалентно связывают ацетилхолинэстеразу в эстеразной части связывающего центра, что ведет к необратимому ингибированию. Эти соединения используют в качестве нервно-паралитических газов как химическое оружие и как инсектициды (они могут быть причиной случайных отравлений). Однако до ковалентного связывания ФОС есть фаза обратимого связывания. Препараты антидоты (например, пралидоксим) могут препятствовать ковалентному связыванию на протяжении обратимой фазы за счет конкуренции. Но если ковалентное связывание произошло, то их использование неэффективно.
Многие противоопухолевые препараты снижают активность ферментов, вовлеченных в синтез белка и нуклеиновых кислот.
К противоопухолевым ингибиторам ферментов относятся:
• азатиоприн, 6-меркаптопурин и 6-тиогуанин, которые блокируют синтез рибонуклеотидов из пуринов;
• 5-фторурацил и метотрексат, которые блокируют синтез дезоксирибонуклеотидов и 2'-дезокситимидилата;
• цитарабин, который тормозит ДНК-полимеразу и синтез РНК;
• доксорубицин, этопозид, амсакрин и дактиномицин, которые тормозят репликацию ДНК и транскрипцию РНК.
Влияние лекарств на нуклеиновые кислоты
Определенные типы противоопухолевых препаратов реализуют свои эффекты путем направленного действия на нуклеиновые кислоты, ДНК и РНК. Клеточный ответ (ингибирование синтеза ДНК или РНК) происходит за счет различных молекулярных механизмов, например:
• блеомицин повреждает ДНК и препятствует ее восстановлению;
• алкилирующие вещества, такие как митомицин и цисплатин, сшивают ДНК.
Белки (рецепторы, каналы, симпортеры и др.) являются наиболее часто встречающимися молекулярными мишенями, действующими на клеточные мембраны. Но другие препараты нацелены на структурные макромолекулы, которые не связаны с компонентами трансдукции. Таким образом, по определению эти препараты влияют на клеточную функцию непрямым способом, изменяя структуру клетки. Более того, эти рецепторы состоят из повторяющейся последовательности химических единиц, необходимой для достижения эффекта насыщения эквивалентным количеством молекул лекарства. Типичную эффективную концентрацию для препаратов, действующих на структурные макромолекулы, измеряют в миллимолях; она в 10-1000 раз выше, чем для других типов лекарств.
В клеточных мембранах (либо в плазменной мембране, либо во внутриклеточных мембранах, включая такие отграничивающие органеллы, как ядро и митохондрии) основной структурный компонент представлен двойным слоем фосфолипидов, окруженных гликопротеинами. К структурным компонентам также относится цитоскелет (мишень для противоопухолевых препаратов колхицина и винбластина).
