Х-сцепленная агаммаглобулинемия. Брутоновская агаммаглобулинемия у детей
Среди всех первичных иммунодефицитных состояний чаще всего встречаются нарушения продукции антител, а среди них наиболее распространен изолированный дефицит IgA, частота которого среди представителей разных рас колеблется от 1:333 до 1:16 000. Частота агаммаглобулинемии составляет лишь 1:50 000. Для лиц с недостаточностью антител характерны рецидивы инфекции инкапсулированными бактериями и неэффективность антибиотиков.
Однако в некоторых случаях изолированного дефицита IgA или у детей с преходящей гипогаммаглобулинемией инфекции могут и отсутствовать. Для многих видов первичной недостаточности антител выяснены продукты поврежденных генов. Иногда дефект локализуется не в самих В-лимфоцитах, а в Т-клетках, регулирующих их функцию.
При Х-сцепленной (брутоновской) агаммаглобулинемии резко нарушено созревание В-лимфоцитов; у больных отмечается тяжелая гипогаммаглобулинемия, В-клетки в крови отсутствуют, миндалины уменьшены, а лимфатические узлы не пальпируются.
Поврежденный ген картирован на длинном плече Х-хромосомы (участок q22). Он кодирует брутоновскую тирозинкиназу (Btk) В-лимфоцитов, принадлежащую к Тес-семейству цитоплазматических тирозинкиназ. Эта киназа интенсивно синтезируется на всех стадиях созревания В-лимфоцитов и необходима, по-видимому, для их пролиферации и экспрессии поверхностных иммуноглобулинов. Она присутствует также в клетках миелоидного ряда, но не в Т-лимфоцитах (на любой стадии их созревания).
Во всех известных случаях семейной Х-сцепленной (брутоновской) агаммаглобулинемии у мальчиков ни сама Btk, ни ее мРНК в клетках иммунной системы не обнаруживается или их уровень крайне низкий. Мутации гена Btk выявлены и у некоторых больных с агаммаглобулинемией без семейного анамнеза ХСА. В настоящее время известно более 250 разных мутаций этого гена, локализованных по всей длине кодирующих участков. Клинический фенотип не зависит от локализации мутации. Носительство дефекта выявляют по неслучайной инактивации Х-хромосомы в В-лимфоцитах или с помощью прямого анализа ДНК. В семейных случаях ХСА прямой анализ ДНК позволяет пренатально диагностировать дефект у плодов мужского пола.
У мальчиков с Х-сцепленной агаммаглобулинемией в разгар острых инфекционных заболеваний часто наблюдается нейтропения. Можно предположить, что Btk — это только одна из сигнальных молекул, участвующих в созревании клеток миелоидного ряда, и ее дефицит в этих клетках проявляется лишь при необходимости их быстрой пролиферации (т. е. на пике инфекции). В костном мозге можно обнаружить пре-В-лимфоциты, но в периферической крови В-лимфоциты практически отсутствуют. У большинства больных увеличен процент Т-лимфоцитов, но их функция и соотношение их субпопуляций, равно как и морфология тимуса, остаются нормальными.
Агаммаглобулинемия с отсутствием В-лимфоцитов в крови может быть связана с мутациями и аутосомных генов, кодирующих 1) тяжелую цепь u, 2) сигнальную молекулу Iga, 3) адаптерный линкерный белок В-лимфоцитов (BLNK) и 4) суррогатную легкую цепь Х5/14.1. В этих случаях дефекты наследуются рецессивно.
Большинство мальчиков с Х-сцепленной агаммаглобулинемией в первые 6-9 мес. жизни практически здоровы, так как в их крови сохраняются материнские IgG-антитела. Позднее, однако, у них развиваются инфекции, вызванные внеклеточными пиогенными микроорганизмами, такими как Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae, а часто и Mycoplasma. Хронические грибковые инфекции нехарактерны. В отсутствие нейтропении редко возникают и пневмонии, вызванные Pneumocystis carinii. Вирусные инфекционные заболевания обычно протекают без осложнений, за исключением вирусных гепатитов и энтеровирусных инфекций.
Введение живой полиомиелитной вакцины может вызвать паралич. Описано также более 45 случаев летального хронического поражения ЦНС различными ЕСНО-вирусами. Поскольку функция Т-лимфоцитов остается нормальной, ведущую роль в защите организма от энтеровирусов, очевидно, играют именно антитела, особенно IgA. Наблюдались случаи ХСА с сопутствующей недостаточностью гормона роста.
Х-сцепленную агаммаглобулинемию следует подозревать у любого ребенка мужского пола с гипоплазией лимфоидной ткани (очень маленькие миндалины, отсутствие пальпируемых лимфатических узлов) и низкими концентрациями IgG, IgA, IgM и IgE в сыворотке (менее нижней границы 95%-го доверительного интервала для соответствующего возраста и расы). Общий уровень иммуноглобулинов обычно не достигает 100 мг%. У больных отсутствуют естественные антитела (изогемагглютинины) к эритроцитарным полисахаридным антигенам А и В и не вырабатываются антитела при вакцинации.
В случае преходящей гипогаммаглобулинемии грудных детей все эти показатели нормальны. Х-сцепленная агаммаглобулинемия отличается от ОВГГГ отсутствием В-лимфоцитов в крови.
