Общая вариабельная гипогаммаглобулинемия (ОВГГГ) у детей. Причина и клиника
Общая вариабельная гипогаммаглобулинемия характеризуется нормальным числом и фенотипом В-лимфоцитов. Этот синдром называют также приобретенной гипогаммаглобулинемией, поскольку инфекции в данном случае развиваются в более позднем возрасте. Характер инфекционных заболеваний и их этиология у больных с общей вариабельной гипогаммаглобулинемии и ХСА сходны, за тем лишь исключением, что при ОВГГГ редко развивается ЕСНО-вирусный менин-гоэнцефалит. В отличие от ХСА, общая вариабельная гипогаммаглобулинемия встречается с почти одинаковой частотой у лиц обоего пола, начинается в более позднем возрасте и инфекции протекают менее тяжело.
Генетика и патогенез общей вариабельной гипогаммаглобулинемии
Практически во всех случаях молекулярный диагноз остается неустановленным. Общая вариабельная гипогаммаглобулинемия — это своего рода «свалка» первичных нарушений гуморального иммунитета, имеющих разные генетические причины. В основе ОВГГГ могут лежать мутации генов Btk, SH2D1A, CD40L, CD40 и AID (активационно-зависимая цитидиндезаминаза).
Поскольку общая вариабельная гипогаммаглобулинемия встречается у родственников первой степени родства больных с избирательным дефицитом IgA, а у некоторых больных с дефицитом IgA позднее развивается пангипогаммаглобулинемия, не исключена общая генетическая основа обоих синдромов. На это указывает также сходство ряда их признаков: снижение уровня иммуноглобулинов, присутствие аутоантител, повышенная частота аутоиммунных заболеваний и злокачественных опухолей. В обоих случаях часто обнаруживаются делеции в гене С4-А и редкие аллели гена С2, расположенного в области HLA класса III.
Больные с дефицитом IgA и общая вариабельная гипогаммаглобулинемия обладают некоторыми общими гаплотипами HLA, причем по крайней мере один из двух общих гаплотипов встречается у 77% больных. В одной семье из 13 человек у 2 имелся дефицит IgA и у 3 — общая вариабельная гипогаммаглобулинемия. Все больные члены этой семьи имели как минимум одну копию гаплотипа HLA, характерного для обоих синдромов: HLA-DQB1*0201, HLA-DR3, C4BSf, C4A-del, Gll-15, Bf-0.4, C2a, HSP70-7.5, ФНО-сх5, HLA-B8 и HLA-A1. Однако тот же гаплотип был выявлен у 4 здоровых членов этой семьи. Таким образом, его присутствие недостаточно для проявления заболевания. Важную роль играют и внешние факторы, например применение фенитоина, пеницилламина, золота и сульфасалазина.
В крови больных с общей вариабельной гипогаммаглобулинемией нормальное количество В-лимфоцитов с поверхностными иммуноглобулинами, а в корковом веществе лимфатических узлов обнаруживаются зрелые лимфоидные фолликулы. Однако при стимуляции В-лимфоцитов PWM in vitro даже при совместном культивировании с нормальными Т-лимфоцитами они не дифференцируют в продуцирующие иммуноглобулины клетки. В то же время при стимуляции В-клеток анти-СБ40 и ИЛ-4 или ИЛ-10 в них происходит переключение синтеза классов иммуноглобулинов и их секреция. Процент Т-клеток и их субпопуляций обычно в норме, хотя их функция у отдельных больных может быть снижена.
Клинические проявления общей вариабельной гипогаммаглобулинемии
Дефицит иммуноглобулинов и антител в сыворотке крови бывает не менее выраженным, чем при ХСА. Часто обнаруживаются аутоантитела и нормальные или увеличенные миндалины и лимфатические узлы. Примерно у 25 % больных находят спленомегалию. Нередко наблюдаются целиакия (с гиперплазией лимфоидных фолликулов кишечника или без нее), тимомы, очаговое облысение, гемолитическая анемия, атрофический гастрит, ахлоргидрия и болезнь Аддисона—Бирмера. Встречаются также интерсти-циальная лимфоидная пневмония, псевдолимфо-ма, В-клеточные лимфомы, амилоидоз, гранулемы легких, селезенки, кожи и печени без казеозного некроза.
У женщин 50-60 лет с общей вариабельной гипогаммаглобулинемией лимфомы развиваются в 438 раз чаще, чем в отсутствие этого иммунодефицита. Имеются данные о временной или постоянной ремиссии общей вариабельной гипогаммаглобулинемии при заражении ВИЧ.
