Нарушения рецепторов CD3 Т-клеток и синтеза цитокинов
Первый тип этой патологии был обнаружен у двух братьев из испанской семьи. У пробанда имелись тяжелые инфекционные заболевания, и в возрасте 31 мес. он погиб от аутоиммунной гемолитической анемии и вирусной пневмонии. Реакция лимфоцитов больного на митогены и антитела к CD3 in vitro была слабой; стимуляция не приводила к образованию цитотоксических Т-лимфоцитов.
Однако выработка антител к белковым антигенам сохранялась, что указывало на нормальную функцию Th-клеток. 12-летний брат больного оставался здоровым, но у него почти полностью отсутствовали CD3 Т-лимфоциты и, как у брата, имелась недостаточность IgG2. Патология в этой семье была связана с мутациями гена, кодирующего е-цепь CD3.
Нарушение второго типа было выявлено у 4-летнего французского мальчика, в раннем детстве страдавшего повторными пневмониями, вызванными Haemophilus influenzae, и средним отитом, но в момент обследования остававшегося здоровым. Экспрессия комплекса TI-CD3 у него была нарушена лишь частично; процент CD3 Т-лимфоцитов составлял примерно 1/2 от нормы.
Антисыворотки к CD3 и CD2 не стимулировали ни пролиферации Т-лимфоцитов, ни продукции ими ИЛ-2, ни поступления кальция в клетки. В то же время Т-лимфоциты нормально отвечали на стимуляцию антителами CD28 или столбнячным анатоксином. В этом случае были обнаружены две независимые мутации гена CD3e. Синтез дефектной е-цепи CD3 препятствовал образованию комплекса TCR-CD3 и его экспрессии на мембране Т-лимфоцитов.
Нарушения синтеза цитокинов
Известны лишь немногие нарушения такого рода. Одно из них — избирательное нарушение продукции ИЛ-2. В двух описанных случаях у больных в грудном возрасте возникали тяжелые рецидивирующие инфекции. Ген, кодирующий ИЛ-2, у обоих больных присутствовал, но ни мРНК ИЛ-2, ни сам этот белок не обнаруживались. Продукция других Т-клеточных цитокинов сохранялась. Кроме того, тяжелые рецидивирующие инфекции и отставание в развитии наблюдались у одной девочки грудного возраста.
У нее оказалась нарушенной транскрипция сразу нескольких генов лимфокинов — ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-4 и ИЛ-5. Причина заключалась, вероятно, в нарушении связывания ядерного фактора активированных Т-лимфоцитов (NFAT-1) с чувствительными элементами энхансеров генов ИЛ-2 и ИЛ-4. Положительный эффект наблюдался при введении рекомбинантного ИЛ-2.
Активированные АПК продуцируют ИЛ-12, который способствует реакции Thl-клеток и служит мощным индуктором продукции ИФН-у Т- и NK-клетками. У ребенка с генерализованной инфекцией БЦЖ и Salmonella enterittdis была обнаружена гомозиготная делеция крупного участка гена р40, кодирующего субъединицу ИЛ-12, что приводило к нарушению экспрессии цито-кина активированными дендритными клетками и фагоцитами.
В результате резко снижалась и продукция ИФН-у лимфоцитами больного. Это свидетельствует о важнейшей роли ИЛ-12 в защите организма от таких внутриклеточных бактерий, как Mycobacterium и Salmonella.
