Лимфоидные или плазмацитоидные дендритные клетки. Функции дендритных клеток
Лимфоидные дендритные клетки или плазмацитоидные дендритные клетки являются основными IFN-a-продуцирующими клетками Лимфоидные ДК образуются в тимусе из унипотентного предшественника Т-лимфоцитов, а именно из CD11cIL-3Ra-клеток. Основной ростовой фактор для лимфоидных ДК — IL-3 (он также является антиапоптотическим фактором); ранние стадии их гематопоэза стимулируют также FltЗ-лиганд, G-CSF и CSF. Плазмацитоидные ДК на всех этапах дифференцировки экспрессируют высокие уровни a-цепи рецептора к IL-3 (CD123). Описаны два специфических поверхностных маркера плазмацитоидных ДК человека: CD303 (BDCA-2) и CD304 (BDCA-4).
Лимфоидные дендритные клетки присутствуют в крови, лимфатических узлах, селезенке и тимусе. Судьба лимфоидных ДК, поступающих в Т-клеточные области лимфоузлов из крови, неизвестна. В тимусе лимфоидные ДК принимают участие в процессе отрицательной селекции, то есть отвечают за элиминацию Т-клеток, реагирующих на собственные антигены.
Незрелые дендритные клетки и их предшественники избирательно реагируют на патогены. В отличие от миелоидных пре-ДК плазмацитоидные пре-ДК заселяют преимущественно Т-клеточные зоны вторичных лимфоидных органов, а в нелимфоидных практически отсутствуют Незрелые ДК и их предшественники (пpe-DCs) вовлекаются во врожденное распознавание микробов, в то время как пре-DCsl (предшественники миелоидных ДК) фагоцитируют и вызывают киллинг различных бактерий и грибков. Пpe-DCs2 (предшественники лимфоидных ДК) играют главную роль в раннем антивирусном иммунном ответе, продуцируя IFN-a и В. Эти клетки были названы натуральными интерферонпродуцирую-щими клетками (NIPCs).
NIPCs продуцируют в 200-1000 раз больше IFN, чем другие клетки крови после микробной инфекции или после стимуляции ЛПС и бактериальными ДНК. Пре-DCs составляют менее 1% мононуклеаров крови и имеют фенотип lin CD11сCD123CD303CD304*HLA-DR.
В отличие от других клеток врожденного иммунитета (нейтрофилы, эозинофилы и базофилы), которые погибают после выполнения их функций, пре-DCsl и пpe-DCs2 дифференцируются в ДК.
Плазмацитоидные дендритные клетки участвуют в В-клеточном ответе на вирусы: после их элиминации из культур МЛПК уровень продукции антител резко падает. За счет секреции интерферонов I типа лимфоидные ДК стимулируют пролиферацию плазмобластов, а проведение сигналов с TLRs ДК способствует выработке ими IL-6 и индукции синтеза специфических антител В-клетками.
При аллергических реакциях и некоторых видах хронического воспаления пpe-DCs привлекаются как в пораженные нелимфоидные ткани, так и в реактивно измененные регионарные лимфатические узлы; они инфильтрируют также опухолевую ткань при некоторых злокачественных новообразованиях.
В тканях незрелые дендритные клетки могут поглощать антигены различными способами:
— макропиноцитозом (растворимые АГ);
— рецептор-опосредованным эндоцитозом через лектиновые рецепторы, FcR и рецептор комплемента (CR3) (поглощают иммунные комплексы, опсонизированные частицы и бактерии);
— путем фагоцитоза через CD36 и ар-интегрины (латекс, вирусы, бактерии, внутриклеточные паразиты);
— через TLRs идет распознавание патогенов и сбор информации о природе микроорганизмов);
— через поверхностные рецепторы (CD91) поглощают белки теплового шока gp96 и др70.
Созревание дендритных клеток инициируется различными факторами:
— после воздействия PAMPs на TLRs;
— TNF-подобными сигналами (TNF, FasL, CD40L), поступающими от лимфоцитов (Т, В, NK, NKT), тромбоцитов, тучных клеток;
— провоспалительными и противовоспалительными цитокинами (IL-1, -2, -6, -13, TNF-a), GM-CSF;
— механическим стрессом.
Морфология, иммунофенотип и функциональная активность ДК зависят от активации и дифференцировки. Основным морфологическим признаком ДК является наличие многочисленных подвижных отростков разнообразной формы — нитевидной, вуалевидной, луковичных псевдоподий. Благодаря отросткам, ДК обладают большой совокупной поверхностью, обеспечивающей уникальные условия для эффективного межклеточного взаимодействия. Для ДК характерно наличие крупных митохондрий, большого количество эндосом и лизосом, имеющих важное значение для процессинга антигена.
Дендритные клетки весьма лабильны в отношении путей активации и дифференцировки под воздействием многочисленных факторов на разных стадиях созревания, в связи с чем у авторов статей, изучающих морфо-функциональную характеристику ДК, нет единства мнений относительно иммунофенотипических особенностей этой клеточной популяции. Однако в настоящее время выявлены некие общие закономерности в экспрессии поверхностных клеточных маркеров, характерных для зрелых и незрелых ДК.
На поверхности мембран ДК экспрессируются маркеры антигенного представления (CDIa, МНС I и II), костимулирующие молекулы (CD80, CD86, CD40) (перечисленные маркеры экспрессируются преимущественно на зрелых ДК); маркеры моноцитов/макрофагов (CD14, CD68, CD115), адгезивные молекулы (CD54, CD58, семейство молекул CD11, CD29 и т.д.), хемокиновые рецепторы (CCR-1, -2, -5, -6, -7, СХ-CR-4) и другие молекулы.
Незрелые дендритные клетки экспрессируют хемокиновые рецепторы CCR-1, -2, -5, -6 и CXCR-1 и способны активно мигрировать в очаг воспаления в ответ на воспалительные хемокины семейства МСР и MIP-1, а также RANTES и IL-8.
В процессе созревания ДК теряют способность захватывать антиген, но они приобретают свойство экспрессировать процессированный пептидный антиген в контексте собственных молекул МНС I и МНС II. Зрелые ДК продуцируют провоспалительные и регуляторные цитокины IL-6, IL-10, IL-12, IL-18, IL-23, IL-27 и TNF-a, лимфоидные ДК экспрессируют TLR7-9 и продуцируют IFN-a. Напротив, миелоидные ДК и моноциты отличаются экспрессией TLR1-6, TLR8. Индукция IFN-B осуществляется через лигацию TLR3 и 4 с двуспиральными РНК и ЛПС. Эти различия в экспрессии TLRs и пути INF-индукции свидетельствуют, что субпопуляции ДК распознают дифференцированно микробные патогены.
