В последние годы было показано, что женщины, являющиеся гетерозиготными носительницами мутации в гене ATM, имеют значительно повышенный (в 4-9 раз) риск заболеть раком молочной железы по сравнению с общей популяцией. Имеются также данные, свидетельствующие о высокой частоте инактивации гена ATM в соматических клетках больных Т-пролимфоцитарной лейкемией. В связи с этим в литературе обсуждается возможность выполнения геном ATM функции супрессора опухолевого роста, связанной, по-видимому, с его участием в интимных механизмах деления клетки. Таким образом, идентификация мутаций в гене ATM имеет значение не только для ДНК-диагностики атаксии-телеангиэктазии, но также может служить одним из молекулярных тестов, позволяющих оценивать предрасположенность к некоторым формам онкологических заболеваний.
Атаксия-телеангиэктазия является генетически гетерогенным заболеванием. Приблизительно у 6% больныx не удается выявить мутаций в гене ATM; в этих случаях заболевание обусловлено мутациями нового гена-репаратора ДНК - MRE11A, расположенного в хромосомной области llq21 (т.е. в непосредственной близости от гена ATM) [Stewart G. et al., 1999]. В целом MRE11 А-ассоциированные случаи атаксии-телеангиэктазии характеризуются более благоприятным течением по сравнению с классической формой, вызываемой мутациями гена ATM. Принимая во внимание близкое расположение обоих генов на хромосоме 11 q, дифференциация двух форм атаксии-телеангиэктазии с помощью анализа генетического сцепления является весьма проблематичной. У больного с фенотипом атаксии-телеангиэктазии при исключении повреждений ATM может проводиться ДНК-диагностика мутаций в гене MRE11A.
Врожденная гипоплазия мозжечка
Данным термином объединяется большая группа атактических синдромов, характеризующихся нарушением нормального отногенетического развития и дифференцировки как различных частей мозжечка, так и отдельных клеточных слоев его коры [Bruyn G., 1991]. К мозжечковой дисгенезии может приводить воздействие разнообразных экзогенных факторов (таких как внутриутробная цитомегаловирусная инфекция, авитаминоз, применение рентгенотерапии у матери во время беременности и др.)- Не менее чем в половине случаев врожденная гипоплазия мозжечка носит наследственный характер и связана с мутациями различных ядерных генов [Sanner G., Hagberg В., 1974; Harding A., 1984]. Чаще всего наблюдается аутосомно-рецессивный тип наследования болезни; в отдельных семьях заболевание может передаваться по аутосомно-доминантному и Х-сцепленному типам.
Сочетание врожденной атаксии с умственной отсталостью и другими дополнительными неврологическими симптомами или аномалиями развития вещества мозга наиболее характерно для аутосомно-рецессивных форм врожденной гипоплазии мозжечка, тогда как аутосомно-доминантные и Х-сцепленные варианты болезни чаще проявляются сравнительно изолированной задержкой развития моторики и недостаточностью координации.
Молекулярная генетика наследственных форм гипоплазии мозжечка изучена недостаточно, что обусловлено редкостью больших информативных родословных, позволяющих проводить анализ генетического сцепления и хромосомное картирование мутантного гена. Ген одной из форм аутосомно-рецессивиой младенческой спиноцеребеллярной атаксии картирован на хромосоме 10q23-q24.1 [Nikali К. el al., 1995]. Другая аутосомно-рецессивная форма врожденной непрогрессирующей атаксии, характеризующаяся гипоплазией гранулярного слоя коры мозжечка, умственной отсталостью и низкорослостью, сцеплена с хромосомой 11q14—21.
Сотрудниками нейрогенетического отделения НИИ неврологии РАМН в 1995-1996 гг. была описана новая форма Х-сценленной врожденной гипоплазии мозжечка, выявленная в большой семье бурятского этнического происхождения: заболевание проявлялось непрогрессирующей атаксией, офтальмоплегией, пирамидными симптомами и сохранным интеллектом [Illarioshkin S. et al., 1996]. Ген данного заболевания картирован нами в хромосомном локусе Xpl 1.21-q24 [Illarioshkin S. et al., 1996], а несколько лет спустя указанная локализация гена была подтверждена итальянскими и французскими исследователями в другой семье с аналогичной формой Х-сцепленной врожденной гипоплазии мозжечка [Bertini E. et al., 2000]. Онисана также еще одна форма врожденной спиноцеребеллярной атаксии в сочетании с сидеробластической анемией, наследующаяся по Х-сцепленному рецессивному типу [Allikmets R. et al., 1999]; данное заболевание обусловлено повреждением гена АВС7, кодирующего АТФ-связывающий белок внутренней мембраны митохондрий, участвующий в обмене железа.
Возможности ДНК-диагностики врожденных гипоплазии мозжечка ограничиваются мутационным скринингом гена АВС7 при сочетании врожденной атаксии с сидеробластической анемией, а также косвенной ДНК-диагностикой носительства мутантной хромосомы в семьях, в которых подтверждено сцепление болезни с вышеуказанными хромосомными локусами.
