Распространенность спастических параплегий. Мутации генов при спастических параплегиях
Примерно в 40-50% всех обследованных семей с аутосомно-доминантными спастическими параплегиями заболевание связано с локусом SPG4 на 2-й хромосоме [Reid E., 2000]. Таким образом, SPG4 является наиболее распространенным генетическим вариантом данных заболеваний. Соответствующий ген, получивший название «спа-стин», был идентифицирован в 1999 году: он состоит из 17 экзонов и кодирует один из белков AAA-семейства (ААА-белки представляют собой АТФ-азы, обладающие разнообразными клеточными функциями) [Hazan J. et al., 1999].
Предполагается, что белок спастин является типичным белком-шапероном и имеет отношение к формированию белковых комплексов, критических для поддержания структурно-функциональной целостности длинных аксонов, составляющих кортикоспинальный тракт [Hazan J. et al., 1999]. Мутации в спастине приводят к повреждению цитоскелета и гибели наиболее дистальных отделов аксонов центральных мотонейронов, что и лежит в основе развития спастической параплегии. У больных SPG4 выявлено свыше 30 различных точковых мутаций, делеций и вставок, распределенных вдоль всей кодирующей части спастина [Hazan J. et al., 1999; Fonknechten N. et al, 2000].
Обращает на себя внимание, что до настоящего времени в кодирующей области данного гена не выявлено ни одного клинически «немого» нуклеотидного полиморфизма; в связи с этим высказывается мнение, что любые изменения в нуклеотидном составе гена являются патогенетически значимыми и могут приводить к развитию болезни [Fonknechten N. et al, 2000]. Рядом авторов показано, что мутации в локусе SPG4 могут быть связанными с развитием не только «чистой» спастической параплегии (что наблюдается у большинства больных), но и синдромов, осложненных эпилептическими припадками и когнитивными нарушениями вплоть до деменции [Heinzlef О. et al., 1998; Fonknechten N. et al., 2000].
Из всех форм аутосомно-доминантных спастических параплегии прямая ДНК-диагностика в настоящее время возможна лишь для SPG4. Она является весьма трудоемкой и заключается в тотальном молекулярно-генетическом анализе кодирующей области гена спастина - либо посредством прямого секвенирования всех экзонов гена, либо с предварительным мутационным скринингом отдельных экзонов с помощью SSCP-апализа и других стандартных методов скрининга [Fonknechten N. et al., 2000]. Учитывая высокую частоту формы SPG4, анализ гена спастина целесообразно проводить во всех случаях аутосомно-доминантных спастических параплегий, в которых точное определение генетического локуса с помощью анализа сцепления не представляется возможным.
Как указывалось выше, характерной особенностью доминантных форм наследственной спастической параплегии является весьма длительное субклиническое течение заболевания. Совсем недавно было установлено, что почти четвертая часть всех носителей мутации в гене спастина являются на момент обследования асимптомными или, во всяком случае, не предъявляют никаких субъективных жалоб [Fonlcnechtcn N. et al., 2000]. Это наблюдение подчеркивает значение ДНК-диагностики в проведении медико-генетического консультирования в семьях, отягощенных аутосомпо-доминантной наследственной спастической параплегией.
