Сочетанные формы спастичности. Рецессивные спастические параплегии
В случае сочетания спастичности с катарактой, гастроэзофагеальным рефлюксом и амиотрофиями с весьма высокой вероятностью можно диагностировать в обследуемой семье форму SPG9, что позволяет проводить у лиц из группы риска косвенную ДНК-диагностику болезни с помощью исследования маркеров из хромосомной области 10q23.3-24.2 [SeriM. etal., 1999]. Для остальных форм аутосомно-доминантных спастических параплегии проведение косвенной ДНК-диагностики у лиц из группы риска возможно лишь при условии установления в обследуемой семье генетического сцепления с одним из известных вышеуказанных хромосомных локусов (SPG3, 6, 8, 10, 12 и 13).
Идентификация данных генов позволит в будущем провести детальные клинико-генетические сопоставления, изучить сравнительную частоту основных генетических вариантов доминантных спастических параплегии в различных популяциях и на этой основе разработать целостную систему прямой ДНК-диагностики данных заболеваний. Интересно отметить, что в ряде семей с SPG3 и SPG8 наблюдался феномен антиципации, который весьма характерен для аутосомно-доминантных заболеваний с «динамическими» мутациями (экспансией тринуклеотидных повторов) - таких как миотоническая дистрофия, хорея Гентингтона, доминантные атаксии. Более того, К. Benson с соавторами (1998) при использовании в семьях с доминантыми параплегиями специального метода RED (Repeat Expansion Detection) показали, что у некоторых из этих больных геном содержит удлиненные CAG/CTG-тракты, которые, возможно, имеют патогенетическое значение.
Таким образом, нельзя исключить, что часть молекулярных форм аутосомно-доминантных спастических параплегии, гены которых пока не установлены, может со временем быть отнесена к растущей группе нейродегенеративных заболеваний, обусловленных экспансией тринуклеотидных повторов.
Рецессивные спастические параплегии
На долю рецессивных (аутосомных и Х-сцепленных) форм приходится около 20-30% всех семей с наследственными спастическими параплегиями, причем в данной группе большинство составляют аутосомно-рецессивные случаи, тогда как семьи с Х-сцепленным рецесссивным наследованием представляют собой исключительную редкость [Harding А., 1984]. Особенностью заболеваний из группы рецессивных спастических параплегии является весьма частое развитие разнобразных осложненных форм (параплегия «плюс»), а также несколько более ранний (по сравнению с доминантными формами) средний возраст манифестации первых симптомов болезни. Морфологические изменения в спинном и головном мозге в целом аналогичны таковым у больных аутосомно-доминантными спастическими параплегиями, однако при рецессивных формах существенно чаще наблюдаются более распространенные изменения, включающие дегенерацию мозжечка, спинномозговых ганглиев и периферических нервов, атрофию дисков зрительных нервов, различные врожденные дизгенезии и т.д.
На сегодняшний день выделяют 2 самостоятельных генетических вариантаХ-сцепленных рецессивных параплегии и 5 генетических вариантов аутосомно-рецесссивных параплегии.
Осложненная форма Х-сцепленной спастической параплегии, характеризующаяся сочетанием спастичности с умственной отсталостью и отсутствием т. extensor pollitis longus, сцеплена с хромосомным участком Xq28 (локус SPG1) и обусловлена мутациями в гене молекулы адгезии нейронов LI (Ll-CAM) [JouetM. elal., 1994]. Белковый продукт Ll-CAM - это гликопротеин клеточной поверхности. Он является представителем суперсемейства молекул адгезии класса иммуноглобулина G и ответственен за созревание, миграцию нейронов и формирование их аксональных контактов с другими нейронами, клетками глии и мышцами в процессе онтогенетического развития либо после травмы [Sonderegger P., Rathjen R, 1992; Jouet M. et al., 1994].
Такое многообразие функций свидетельствует о важной роли L1-САМ в нейрогенезе и предполагает возможность множественных сочетанных аномалий развития при повреждении данного гена. Не случайно, помимо указанной формы осложненной спастической параплегии, мутации в гене L1-САМ могут вызывать также развитие Х-сцепленной гидроцефалии, агенезии мозолистого тела и ряда других врожденных пороков развития ЦНС [Jouet M. et al., 1994].