Группы спастических параплегий. Причины спастических параплегий
Для полноты картины следует упомянуть также еще два аутосомно-рецессивных заболевания с установленными хромосомными локусами, близких по своей клинической картине к группе спастических параплегий:
а) Синдром Шегрена-Ларссона - своеобразная форма осложненной спастической параплегии, характеризующаяся пепрогрессирующей спастичностью в сочетании с тяжелой умственной отсталостью и врожденным ихтиозом. Заболевание обусловлено мутациями гена жирной альдегид-дегидрогеназы (FALDH), расположенного на хромосоме 17pll.2 [De Laurcnzi V. et al., 1996].
б) Спастическая атаксия Шарлевуа-Саженё, расматриваемая как «промежуточная» форма между наследственными атаксиями и наследственными спастическими параплегиями. Ген заболевания картирован в локусе 13qll [Richter A. et al., 1999].
в) Описаны семейные аутосомно-рецессивные случаи спастической симметричной формы детского церебрального паралича (ДЦП), и соответствующий генетический локус был картирован в области 2q24-25 [McHale D. et al., 1999]. Установленный интервал на хромосоме 2q частично перекрывается с интервалом, в котором ранее был картирован ген аутосомно-доминантной формы спастической параплегии SPG13 (см. выше). Таким образом, несмотря на различия в клинике и типе наследования спастической формы ДЦП и SPG13-фopмы спастической параплегии Штрюмпеля, нельзя исключить, что эти два спастических синдрома являются аллельными заболеваниями, обусловленными разными мутациями одного гена [Fontaine В. et al, 2000].
Этот вопрос окончательно может быть разрешен только после идентификации молекулярной основы обоих заболеваний и клонирования соответствующего гена (генов) на хромосоме 2q.
Прямая ДНК-диагностика форм спастической параплегии SPG1, SPG2 и SPG7 проводится путем стандартных методов мутационного скрининга генов L1-САМ, PLP и параплегина (чаще всего с помощью предварительного SSCP-анализа отдельных экзонов и последующего секвенирования мутантных образцов). Ключевым условием для правильного выбора гена, подлежащего исследованию, является анализ клинической картины и типа наследовапия. Так, манифестация болезни исключительно у лиц мужского пола и отсутствие в родословной прямой передачи болезни от отца сыну свидетельствует об Х-сцепленном рецессивном наследовании.
В такой ситуации возможными генетическими вариантами болезни являются SPG1 и SPG2, причем в пользу первой формы (ген L1-CAM) может свидетельствовать сочетание спастической параплегии с задержкой умственного развития и аномалией развития 1-го пальца рук. Важным маркером, позволяющим заподозрить аутосомно-рецессивную форму SPG7 (ген параплегии), является дефект митохондриального окислительного фосфорилирования, который диагностируется на основании выявления в биоптате мышц характерных гистохимических и структурных нарушений (наличие «рваных красных волокон», негативная реакция волокон при окраске на цитохром с-оксидазу, ультраструктурные изменения митоходрий) [Casari G. el al., 1998].
Молекулярная диагностика синдрома Шегрена-Ларссона обычно проводится на основании измерения активности жирной альдегид-дегидрогеназы в клетках крови и фибробластах и окончательно подтверждается при выялении мутаций в гене FALDH [Rizzo W. et al., 1999]. Для остальных форм аутосомно-рецессивной спастической параплегии возможно проведение косвенной ДИК-диагностики у лиц из группы риска в небольшом числе информативных семей, для которых подтверждено сцепление с одним из известных хромосомных локусов (SPG5, SPG11, SPG14 и т.д.).
