Болезнь Паркинсона. Семейная форма болезни Паркинсона
Болезнь Паркинсона представляет собой второе по частоте (после болезни Альцгеймера) нейродегенеративное заболевание человека, которое встречается во всех популяциях мира и имеет распространенность 2-4% среди лиц старше 65 лет [De Rijk M. et al., 1995]. Заболевание характеризуется типичным тремором покоя рук и других частей тела частотой 4-6 Гц, экстрапирамидной мышечной ригидностью, брадикинезией, постуральной неустойчивостью, вегетативными нарушениями, постепенно присоединяющимися когнитивными расстройствами подкоркового типа и неуклонно прогрессирующим течением [Голубев В.Л. и др., 1999; Marsden CD., 1994].
Морфологическая картина болезни Паркинсона включает дегенерацию и гибель дофаминергических нейронов компактной части черной субстанции, а также наличие в сохранных клетках особых интранейрональных эозинофильных включений - телец Леви [Gibb W., Tees A., 1988]. Использование L-дофа (предшественник дофамина) и других препаратов, корригирующих характерные для болезни Паркинсона центральные нейротрансмиттерные нарушения, позволяет значительно улучшить двигательную активность и качество жизни больных на протяжении ряда лет.
Однако современная терапия не предотвращает дальнейшего неуклонного прогрессирования болезни и появления большого числа тяжелых осложнений, многие из которых являются следствием проводимого лечения [Голубев В.Л. и др., 1999; Marsden C.D., 1994].
Большинство случаев болезни Паркинсона являются спорадическими. У этих больных заболевание имеет мультифакториальную природу с отчетливой генетической предрасположенностью, о чем подробно говорится в наших статьях.. По различным оценкам, частота таких семейных форм составляет в среднем около 10-20% всех случаев болезни Паркинсона [Marder К. et al., 1996; Duvoisin R., 1998; Gasser Т., 1998; Elbaz Л. ct al., 1999]. Особенно значимо роль наследственности выступает при анализе редко встречающихся больших семей, в которых болезнь Паркинсона наблюдается у большого числа родственников и наследуется как моногенный признак; в большинстве таких описанных родословных отмечен аутосомно-доминантный тип наследования с неполной пенетрантностью мутантного гена [Duvoisin R., 1998; Spacey S., Wood N., 1999].
Таким образом, в некоторых случаях развитие болезни Паркинсона определяется повреждением одного основного гена. Для этих случаев применимы все основные подходы к медико-генетическому консультированию и ДНК-диагностике, которые используются в семьях с другими наследственными моногенными болезнями, рассматриваемыми в данной статье.
В 1997-1999 гг. были открыты 4 генетических локуса, ответственных за развитие аутосомно-доминантных случаев болезни Паркинсона, причем для двух из них идентифицированы мутантные гены. Первый из них расположен на хромосоме 4q21-23 (данный локус обозначен символом PARK1) и кодирует синтез а-синуклеина - основного белкового компонента телец Леви [Polymeropoulos M. et al., 1997]. К настоящему времени, несмотря на проведенное в мире обследование сотен семей с болезнью Паркинсона, описаны лишь 2 точковых миссенс-мутации в гене а-синуклеина: одна из них обнаружена в небольшом числе итальяно-греческих семей, имеющих общее происхождение из одного средиземноморского региона [Polymeropoulos M. et al., 1997; Athanassiadou A. et al., 1999], а вторая - в семье этнических немцев [Kxuger R et al., 1998].
Обе мутации предположительно приводят к изменению пространственной организации а-синуклеина, следствием чего может являться нарушение его процессинга или деградации, приводящее к формированию амилоидоподобных белковых агрегатов [Spacey S., Wood N., 1999].