MedUniver Неврология
  Домой Медицинский фото атлас Психология отношений Медицинские видео ролики Медицинская библиотека Консультация врача  
Неврология:
Неврология
Аневризма сосуда мозга
Головная боль
Головокружение
Детская неврология
Комы
Менингит
Поражения ЦНС
Поражения подкорки
Мышечные боли
Лечение в неврологии
Шейный остеохондроз
Рекомендуем:
Книги по медицине
Видео по медицине
Фотографии по медицине
Консультации врачей
Форум
 

Успешность linkage-анализа. Генетическая гетерогенность патологии

Для успеха linkage-анализа необходимо, чтобы исследуемые семьи были информативны по болезни и по генетическому маркеру. Первое означает наличие достаточного числа информативных мейозов в родословной, позволяющих анализировать расхождение признаков в данной родословной. С практической точки зрения это означает наличие большого числа доступных для анализа больных и здоровых родственников, как правило, из нескольких поколений. Информативность по маркеру предполагает его полиморфизм (т.е. существование большого числа аллелей) и гетерозиготность у ключевых членов семьи, что позволяет дифференцировать генетическое происхождение конкретных аллелей маркера.

До конца 80-х годов основным типом маркеров, используемых в анализе сцепления, были участки ДНК хромосом, имеющие в своем составе вариацию в одной паре оснований и различаемые по наличию или отсутствию участка рестрикции для соответствующего фермента, т.е. по длине рестрикционных фрагментов («restriction fragment length polymorphism», RFLP) [Botstein D. et al., 1980]. Новая эра в генетическом картировании наступила с открытием класса высокополиморфных маркеров, представляющих собой участки ДНК, состоящие из вариабельного числа копий тандемных (СА)n-повторов и обладающие чрезвычайно высокой гетерозиготностью [Ott J., 1991].

Это позволило в значительной степени разрешить проблему информативности используемых маркеров и способствовало существенному прогрессу linkage-анализа. По некоторым оценкам, для скрининга полного гаплоидного генома и выявления генетического сцепления необходимо иметь 200-300 высокополиморфных маркеров, равномерно распределенных по хромосомам [Leppert M., 1990; Antonarakis S., 1994]. Генетические карты последнего поколения включают свыше 5000 таких маркеров [Dib С. et al., 1996], что позволяет считать сегодня задачу установления генетического сцепления принципиально возможной в любых информативных родословных [Antonarakis S., 1994].

генетическая патология

Серьезных проблемой, с которой приходится сталкиваться при проведении анализа сцепления на серии семей, является проблема возможной генетической гетерогенности изучаемого клинического синдрома. В случае, если изучаемый фенотип может вызываться мутациями в разных генах, механическое сложение полученных в отдельных семьях положительных (при наличии сцепления) и отрицательных (при его отсутствии) Лод-баллов ведет к нивелированию суммарного значения Лод-балла и ложному выводу о полном отсутствии сцепления. Примером может служить аутосомно-доминантная моторно-сенсорная невропатия 1 типа, обусловленная мутациями в разных генах, локализованных на 1 -й, 17-й и других хромосомах [Chance P., Fischbeck К., 1994].

В этой ситуации особое значение приобретает тщательное, детальное обследование больных и семей, направляемых для linkage-анализа, с целью отбора максимально однородных клинических групп. Дополнительным способом избежать ложно-отрицательного результата исследования является использование в процессе расчета Лод-баллов специальной программы HOMOG или аналогичных ей программ, позволяющих оценивать вероятность генетической гетерогенности при полученном конкретном наборе семейных данных [Ott J., 1991; Merette С, Ott J., 1993]. Наиболее действенным подходом на первом этапе исследования является анализ сцепления в одной большой информативной родословной, что позволяет заведомо исключить возможность генетической гетерогенности в изучаемой группе больных.

Дополнительные сложности при проведении linkage-анализа связаны с нередко наблюдающейся неполной пенетрантностью и вариабельной экспрессивностью мутантного гена, наличием фенокопий среди обследуемых членов семьи, оценкой возраста начала болезни и возможности доклинического носительства мутации, оценкой распространенности конкретных аллелей изучаемых маркеров в популяции и т.д. [Ott J., 1991; Bird Т., 1993; Davis M. et al., 1993; Pulst S., 1999]. Неверный учет или недооценка этих факторов могут существенно повлиять на итоговый результат, поэтому качество подробного клинико-генеалогического анализа в изучаемых семьях выступает на первый план.

- Читать далее "Гены наследственных заболеваний. Модификации linkage-анализа"


Оглавление темы "Классификация генетических болезней в неврологии":
1. Успешность linkage-анализа. Генетическая гетерогенность патологии
2. Гены наследственных заболеваний. Модификации linkage-анализа
3. Морфология наследственных заболеваний. Группы наследственных заболеваний в неврологии
4. Типы наследования неврологических заболеваний. Гетерогенность патологии в неврологии
5. Геномная классификация в неврологии. Генетическая индексации
6. ДНК-диагностика в неврологии. Локусная гетерогенность
7. Аллельная гетерогенность. Типы аллельных мутаций
8. Принципы классификации наследственных болезней. Классификация мутаций по фенотипу
9. Функциональная классификация наследственных болезней. Функции мутантного белка
10. Нервно-мышечные болезни. Прогрессирующие мышечные дистрофии
Загрузка...

   
MedUniver.com
ICQ:493-344-927
E-mail: reklama@meduniver.com
   

Пользователи интересуются:

Будем рады вашим вопросам и отзывам:

Полная версия сайта