Функциональная классификация наследственных болезней. Функции мутантного белка
Изучение специфической роли белковых продуктов соответствующих мутантных генов знаменует собой появление функционального подхода к классификации наследственных заболеваний нервной системы. Данный подход раскрывает патогенетическую сущность болезни и «точку приложения» патологического процесса при конкретных нозологических формах. В зависимости от функции мутантного белка изучаемые заболевания могут быть разделены на 2 большие группы:
1) Энзимопатии и патогенетически близкие к ним заболевания с повреждением транспортных белков. Примерами являются: рецессивная форма дофа-зависимой дистонии (ген тирозин-гидроксилазы), атаксия с дефицитом витамина Е (ген транспортера а-токоферола), болезнь Фридрейха (ген фратаксина - трансмембранного переносчика железа) и другие преимущественно аутосомно-рецессивные болезни. Общим для данной группы болезней является полное или частичное (ниже критического порога) нарушение функциональной активности мутантного белка, ведущее к соответствующим биохимическим и фенотипическим проявлениям.
2) Заболевания, обусловленные повреждением структурных белков клетки (компонентов клеточных мембран, рецепторов, нейрофиламентов и т.д.). Эти заболевания являются наиболее многочисленными в неврологии и могут наследоваться в соответствии с различными типам менделевской передачи.
В рамках последней группы болезней формируются все новые и новые подгруппы, объединяющие патогенетически сходные нозологические формы, что сопровождается постоянным обновлением и расширением терминологического арсенала неирогенетики. Так, в самые последние годы было открыто существование особого класса наследственных болезней нервной системы, объединяемых новым термином каналопатии. К ним относятся различные пароксизмальыые нервно-мышечные и центральные синдромы (семейные миотонии, периодический паралич, эпизодические атаксии, наследственные формы эпилепсии и др.), обусловленные мутациями генов белковых субъединиц ионных каналов - натриевых, калиевых, кальциевых, хлорных [Bulman D., 1997; Jurkat-Rott К. et al., 1999].
Молекулярный анализ каналопатий исключительно важен для установления тонких механизмов проницаемости и возбудимости клеточных мембран, процессов секреции и передачи клеточных сигналов. В качестве других примеров функциональной классификации можно назвать объединение ряда форм прогрессирующих мышечных дистрофий в группу саркогликанопатий (заболеваний, обусловленных мутациями саркогликанов - белков мышечной сарколеммы) [Bushby К., 1999], выделение в рамках нейродегенеративных заболеваний особых групп синуклеинопатий и таупатий (заболеваний, обусловленных патологией а-синуклеин-ассоциированных или тау-ассоциированных белков) [Hardy J., Hardy-Gwirtn К., 1998] и т.д.
Важно подчеркнуть, что именно функциональный подход к систематизации наследственных неврологических заболеваний служит основой для разработки соответствующих патогенетических методов лечения.
Таким образом, в настоящее время, на рубеже столетий, «остов» наиболее совершенной классификации наследственных заболеваний нервной системы, отражающей молекулярные основы патологического процесса, полностью сформирован. Центральным звеном этой классификации является идентификация первичного молекулярного дефекта (гена, белка и конкретной мутации) у обследуемых больных. При этом генетическая характеристика изучаемого синдрома может дополняться рядом ключевых клинико- генеалогических признаков.
Такое построение классификации представляется наиболее оптимальным: во-первых, оно соответствует нуждам повседневной практики, обеспечивая точность диагностики и предусматривая активную роль клиницистав процессе диагностического поиска; во-вторых, оно ориентировано на фундаментальные исследования, имеющие целью разработку патогенетических и этиотропных методов лечения наследственных заболеваний нервной системы.
