Гломерулонефрит - кратко с точки зрения внутренних болезней
Несмотря на то что сам термин «гломерулонефрит» в буквальном смысле означает «воспаление клубочков», он широко используется применительно ко всем гломерулярным болезням, даже по отношению к тем из них, которые не сопровождаются воспалением (например, нефропатия с минимальными изменениями).
В подавляющем большинстве случаев гломерулонефрита являются иммунологически опосредованными заболеваниями с разной степенью выраженности ответа на терапию иммунодепрессантами. В связи с тем что в основе патогенеза многих из них лежит накопление антител в полости клубочков, именно определение соответствующих антител, либо циркулирующих в крови, либо входящих в состав внутриклубочковых депозитов, может оказать определенную помощь в диагностике (см. рис. 1; табл. 8, 10). При васкулитах мелких сосудов в просвете клубочков не удается обнаружить отложения антител, входящих в состав иммунных комплексов (малоиммунный тип), но антитела косвенно реализуют свой патогенный потенциал, активируя нейтрофилы, что способствует повреждению эндотелия (рис. 1).
Рисунок 1. Гломерулонефрит с антительным механизмом патогенеза. Антитела и иммунные комплексы («антиген-антитело») могут непосредственно повреждать определенные структуры клубочка либо депонироваться в них, что определяет различия в гистологической и клинической картине болезней. Диагностика таких состояний направлена на детекцию антител, депонированных в клубочках с помощью иммунофлуоресценции (ИФ) в биоптате почки или выявление антител в сыворотке крови. Диагностические тесты выделены курсивом. АНФ — антинуклеарный фактор; АНЦА — антинейтрофильные цитоплазматические антитела; дсДНК — двуспиральная ДНК; БМК — базальная мембрана клубочков; IgA — иммуноглобулин А; СКВ — системная красная волчанка
В основу классификации гломерулонефритов положена их морфологическая картина, как показано в табл. 15 и на рис. 2. Многие врачи, профессиональные интересы которых не связаны с нефрологией, находят понятийную терминологию гломерулонефритов запутанной; некоторые примеры приведены в табл. 16.
Рисунок 2. Патоморфология заболеваний с преимущественным поражением клубочкового аппарата почек (А-Д — световая микроскопия): А — клубочек в норме. Обратите внимание на открытые капиллярные петли и их тонкие стенки; В — фокально-сегментарный гломерулосклероз (ГС). Стрелкой указан сегмент клубочка, в котором отсутствующие клетки и капиллярные петли замещены соединительнотканным матриксом; С — фокальный некротизирующий гломерулонефрит (ГН). Часть клубочка (N — фокальный некроз) замещена ярко-розовым детритом с остатками ядер, в других частях клубочка видны нейтрофилы, а в окружающем интерстиции имеются признаки воспаления (I). Чаще всего такая картина встречается при васкулите мелких сосудов и может трансформироваться в полулуния (см. E); D — мембранозный гломерулонефрит. Капиллярные петли (C) утолщены (сравните с нормальным клубочком), имеется расширение мезангия за счет отложения матрикса (М), тем не менее не наблюдается массивной клеточной пролиферации и воспалительной инфильтрации; E — гломерулонефрит с полулуниями. Нижняя часть полости Боумена выполнена полукруглым образованием (полулуние — Cr), состоящим из крупных бледных клеток и сдавливающим клубочек, что наблюдается при активном воспалении в клубочке. Отложение антител в клубочках; (F-H — прямая иммунофлуоресценция): F — гранулярные отложения IgG субэпителиально вдоль базальной мембраны, типичные для мембранозного гломерулонефрита; H — отложения иммуноглобулина A (IgA) в мезангии, что наблюдается при IgA-нефропатии; G — лентовидные линейные отложения антител к базальной мембране клубочков при болезни Гудпасчера. Во всех этих примерах структура клубочка хорошо сохранена.
Важно подчеркнуть, что результаты нефробиопсии скорее позволяют ограничить круг заболеваний для дальнейшей дифференциальной диагностики, чем верифицировать окончательный диагноз. Однако некоторым заболеваниям, таким как СКВ, соответствует несколько гистологических паттернов, поэтому в такой ситуации наиболее распространенные из них должны соотноситься с клинической картиной болезни, что обсуждается ниже. Генетические нарушения, связанные с заболеваниями клубочкового аппарата почек, описаны далее.
а) Заболевания, обычно проявляющиеся нефротическим синдромом. Главным образом, эта группа заболеваний характеризуется преимущественным повреждением подоцитов с минимальными признаками воспаления и клеточной пролиферации в клубочке (непролиферативный вариант) (см. рис. 2). Болезнь минимальных изменений и первичный фокальносегментарный гломерулосклероз (ФСГС), как правило, дебютируют фульминантным нефротическим синдромом, тогда как мембранозная нефропатия и вторичный ФСГС по своей природе имеют более мягкое течение.
Системные заболевания, в рамках которых поражение почек проявляется формированием нефротического синдрома, такие как диабетическая нефропатия и амилоидоз, обсуждаются в других главах.
1. Нефропатия с минимальными изменениями. Болезнь минимальных изменений может дебютировать в любом возрасте, но нефротическим синдромом она проявляется (см. табл. 15) в подавляющем большинстве случаев у детей и примерно у 1/4 взрослых пациентов. Причиной заболевания является обратимая дисфункция подоцитов, которую удается визуализировать только при электронной микроскопии в виде диффузного слияния их ножковых отростков. При световой микроскопии клубочки выглядят нормальными (см. рис. 2, А). Как правило, болезнь минимальных изменений проявляется тяжелым нефротическим синдромом, течение которого улучшается на фоне терапии высокими дозами глюкокортикоидов (1 мг/кг преднизолона в течение 6 нед), однако у пожилых пациентов такая терапия нередко оказывается менее эффективной.
Пациенты, у которых на фоне проводимой терапии не удается добиться стойкой ремиссии (стероидная резистентность) или у которых заболевание принимает рецидивирующий характер, часто нуждаются в поддерживающем лечении глюкокортикоидами (стероидная зависимость), цитостатиками или другими препаратами. У детей при развитии резистентности к глюкокортикоидам требуется биопсия почки для исключения альтернативной причины нефротического синдрома, но если диагноз болезни минимальных изменений подтвержден, следует искать генетическую причину. Как правило, болезнь минимальных изменений не прогрессирует до хронической почечной недостаточности. Ведение таких пациентов направлено на борьбу с проявлениями и осложнениями нефротического синдрома (см. табл. 11), а также устранение побочных эффектов проводимой терапии.
2. Фокально-сегментарный гломерулосклероз. Первичный ФСГС (рис. 2, B) встречается во всех возрастных группах, однако особенно часто заболевание развивается у лиц западноафриканского происхождения, среди которых, по сравнению с другими этническими группами, существенно выше распространенность варианта гена аполипопротеина L1 (APOL1), связанного с повышенным риском развития ФСГС. Гистологическое исследование позволяет обнаружить очаги склероза отдельных сегментов клубочков, которые могут давать положительное свечение С3 и IgM при иммуно-флуоресцентном исследовании. Поскольку ФСГС является фокальным поражением почек (в начале заболевания поражается только часть клубочков), в случае, если измененные клубочки не попадут в исследуемый образец ткани, может быть ошибочно диагностирована нефропатия с минимальными изменениями. В большинстве случаев основная причина заболевания так и остается нераспознанной (первичный ФСГС).
Для этой категории пациентов характерно внезапное начало и тяжелое течение нефротического синдрома. У пациентов с первичным ФСГС терапия высокими дозами глюкокортикоидов (0,5—2,0 мг/кг в сутки) редко бывает столь же эффективна, как у пациентов с болезнью минимальных изменений. Кроме того, при лечении первичного ФСГС используется иммуносупрессивная терапия такими препаратами, как циклоспорин, циклофосфамид и микофенолата мофетил, но их эффективность пока до конца не ясна. У резистентных к терапии глюкокортикоидами пациентов часто наблюдается прогрессирование болезни до хронической почечной недостаточности, а после трансплантации почки заболевание нередко рецидивирует.
ФСГС также может быть вторичным по отношению к другим заболеваниям; так, например, он обнаруживается при поражении почек у ВИЧ-инфицированных лиц (особенно у афроамериканцев), у пациентов, страдающих морбидным ожирением и АГ. Кроме этого, ФСГС может формироваться вследствие склерозирования предшествующего сегментарного повреждения клубочков, произошедшего в результате ГУС, холестериновой эмболии или васкулита. Вторичный ФСГС отличается от первичного менее выраженной протеинурией и, соответственно, редким развитием развернутого нефротического синдрома. Лечение вторичного ФСГС сосредоточено на лечении основного заболевания и уменьшении протеинурии путем ингибирования ренин-ангиотензиновой системы.
3. Мембранозная нефропатия. Мембранозная нефропатия является самой частой причиной развития нефротического синдрома среди взрослого населения европеоидной расы. Заболевание возникает вследствие образования антител (чаще аутоантител) к одному или нескольким антигенам, которые экспрессированы на поверхности подоцитов, включая рецептор 1 фосфолипазы A2 М-типа. Хотя подавляющее большинство случаев мембранозной нефропатии представляются идиопатическими, возникновение некоторых из них ассоциировано с такими внешними факторами, как отравление тяжелыми металлами, прием лекарственных средств, инфекции, СКВ и опухоли (см. табл. 15; рис. 2, D, F).
Приблизительно у 1/3 пациентов с идиопатической мембранозной нефропатией наступает спонтанная ремиссия, у второй 1/3 нефротический синдром имеет тенденцию к персистированию, а у оставшейся 1/3 формируется прогрессирующая хроническая почечная недостаточность. Назначение высоких доз глюкокортикоидов и циклофосфамида при идиопатическом варианте болезни может улучшить течение нефротического синдрома, а вместе с ним и долгосрочный прогноз, однако многие нефрологи используют эти схемы лечения только у пациентов с тяжелым течением нефротического синдрома или при прогрессирующем снижении функций почек, что обусловлено их токсичностью. Лечение вторичной мембранозной нефропатии направлено на лечение основного заболевания.
б) Заболевания, обычно проявляющиеся латентным нефритическим синдромом. Характерными признаками латентно протекающих гломерулонефритов являются микрогематурия, умеренная протеинурия и медленно прогрессирующее течение. Типичными представителями этой группы по праву являются IgA-нефропатия и МБПГН. Однако следует заметить, что в отдельных случаях течение этих заболеваний бывает весьма вариабельным. Так, например, иногда IgA-нефропатия может манифестировать клинической картиной быстропрогрессирующего гломерулонефрита, а МБПГН — нефротическим синдромом. К другим заболеваниям, которые также сопровождаются гематурией, умеренной протеинурией и медленным прогрессированием, относятся варианты синдрома Альпорта.
1. IgA-нефропатия. IgA-нефропатия — один из наиболее распространенных вариантов гломерулонефрита с широким спектром клинических проявлений. Самым ранним признаком заболевания, который наблюдается практически у всех пациентов, является микрогематурия. К не менее распространенным симптомам IgA-нефропатии также можно отнести и АГ. Заболевание нередко выявляется при рутинном обследовании — во время диспансеризации или профессионального медицинского осмотра. Следует отметить, что протеинурия тоже является распространенным симптомом болезни, однако ее появление может быть несколько отсрочено во времени. Вполне закономерно, что медленно прогрессирующее течение болезни во многих случаях становится причиной неуклонного снижения почечных функций и приводит пациентов к формированию терминальной почечной недостаточности (ТПН).
Отличительной особенностью течения IgA-нефропатии у молодых людей является синфарингитная гематурия — остро развивающиеся на фоне инфекционных заболеваний дыхательных путей кратковременные эпизоды макрогематурии, купирующиеся самопроизвольно. Клиническая картина таких обострений может быть очень яркой и включать задержку жидкости, АГ и олигурию, что напоминает острый постинфекционный гломерулонефрит, однако латентный период от момента появления клинических проявлений инфекционного заболевания до развития нефрита слишком короткий — несколько дней или даже меньше. Среди пожилых людей преобладает малосимптомное течение заболевания с микрогематурией, АГ и снижением СКФ.
Иногда прогрессирование IgA-нефропатии может носить галопирующий характер, что ассоциировано с морфологической картиной формирования характерных полулуний в гистологических образцах. Большое значение в лечении таких пациентов имеет контроль за уровнем АД с предпочтительным назначением ингибиторов ренин-ангиотензиновой системы пациентам с протеинурией.
На сегодняшний день имеются немногочисленные данные о пользе назначения пациентам с высоким риском прогрессирования заболевания больших доз глюкокортикоидов на протяжении нескольких месяцев (см. табл. 14), однако в отношении других препаратов с иммуносупрессивным действием достоверная информация отсутствует. Роль других лекарственных средств, таких как рыбий жир из печени тресковых рыб (Рыбий жир), в лечении IgA-нефропатии остается неясной.
2. Пурпура Шенлейна-Геноха. Пурпура Шенлейна—Геноха (синоним — геморрагический васкулит) — это системный васкулит, развитию которого часто предшествует инфекционное заболевание, выступающее в роли триггера. Несмотря на то что заболевание может развиваться у взрослых, чаще всего оно поражает пациентов детского возраста и характеризуется следующей тетрадой признаков.
• Характерная петехиальная сыпь, обычно на ягодицах и голенях.
• Боли в животе, связанные с поражением сосудов желудочно-кишечного тракта вследствие васкулита.
• Артралгии.
• Поражение почек, характеризующееся микро-или макрогематурией, а в некоторых случаях и протеинурией.
При биопсии почки обнаруживаются депозиты IgA в мезангии клубочков и изменения, которые неотличимы от гистологической картины острой IgA-нефропатии (рис. 2, G). Лечение пациентов, страдающих этим типом васкулита, носит поддерживающий характер, при этом большинство пациентов имеют хороший прогноз со склонностью к спонтанному разрешению заболевания, несмотря на возможные частые рецидивы. Тем не менее у ряда больных течение заболевания носит прогредиентный характер с формированием ТПН, что в большей степени характерно для взрослых и пациентов с выраженной стойкой протеинурией.
3. Мембранопролиферативный гломерулонефрит. МБПГН, также известный как мезангиокапиллярный гломерулонефрит, представляет собой гистологический паттерн, характеризующийся увеличением «клеточности» мезангия и утолщением стенок клубочковых капилляров и клинически проявляющийся протеинурией и гематурией. В табл. 15 представлены основные причины этого заболевания. В соответствии с классификацией, МБПГН подразделяется на два типа. Для первого характерно отложение в клубочках 1g и наличие взаимосвязи с хроническими инфекциями, аутоиммунными заболеваниями и моноклональной гаммапатией. При втором варианте МБПГН в клубочках нефронов депонируется комплемент, что обусловлено врожденными или приобретенными нарушениями в его системе. Ко второму типу относится болезнь плотных депозитов, при которой обнаруживаются электронно-плотные отложения внутри БМК, и С3-гломерулонефрит, при котором отложения сходны с МБПГН иммуноглобулинового типа.
Лечение МБПГН, связанного с интрагломерулярным депонированием Ig, заключается в выявлении основного заболевания и, если это возможно, его лечении с использованием иммунодепрессантов, таких как микофенолата мофетил или циклофосфамид. Специфические способы лечения МБПГН, связанного с патологией пути комплемента, немногочисленны, хотя экулизумаб — ингибитор С5, предотвращающий образование мембраноатакуюшего комплекса, продемонстрировал многообещающие результаты.
в) Заболевания, обычно проявляющиеся быстропрогрессирующим гломерулонефритом. Быстропрогрессирующий гломерулонефрит характеризуется стремительным снижением функций почек обычно в сочетании с АГ и отеками, которое происходит в течение нескольких дней или недель. Этот вариант гломерулонефрита практически всегда сопровождается микрогематурией и протеинурией различной степени выраженности, а при микроскопии мочевого осадка характерно обнаружение эритроцитарных цилиндров и морфологически измененных эритроцитов (см. рис. ниже). Морфологическим эквивалентом быстропрогрессирующего гломерулонефрита, как правило, являются полулуния, выявляемые в клубочках нефронов (см. рис. 2, E), часто сопровождающиеся очагами некроза (рис. 2, С), что особенно характерно для васкулитов мелких сосудов.
Микроскопия мочи: A — эритроциты вследствие кровотечения из нижних отделов мочевыводящих путей (х400); В — морфологически измененные эритроциты при воспалении клубочков (х400); С — гиалиновые цилиндры в моче здорового человека; В — эритроциты и эритроцитарный цилиндр при гломерулонефрите (х100); А-С — фазово-контрастные изображения; D — светлопольная микроскопия
Такая картина типична для постинфекционного гломерулонефрита, синдрома Гудпасчера и васкулитов мелких сосудов. Кроме того, она также может наблюдаться при СКВ и реже — при IgA- и других нефропатиях (см. рис. ниже).
Нефритический и нефротический синдромы. При первом варианте имеет место специфическое повреждение подоцитов с развитием протеинурии и формированием нефротического синдрома, гистологическая картина которого при диабетической нефропатии представлена на левой фотографии. Второй вариант характеризуется развитием воспаления, являющегося причиной повреждения и пролиферации клеток, нарушения целостности базальной мембраны клубочков (БМК) с поступлением крови в мочу. Крайняя степень выраженности этого варианта с критической задержкой натрия и последующей артериальной гипертензией называется нефритическим синдромом. Справа можно видеть морфологическую картину клубочка с полулуниями (указано стрелками), образованными активно пролиферирующими эпителиоцитами, содержащими большое количество дополнительных ядер и мигрировавшими сюда воспалительными клетками, которые формируются как ответ на тяжелый постинфекционный гломерулонефрит. ФСГС — фокально-сегментарный гломерулосклероз; IgA — иммуноглобулин А; МКГН — мезангиокапиллярный гломерулонефрит; СКВ — системная красная волчанка
1. Синдром Гудпасчера. Синдром Гудпасчера представляет собой редкое аутоиммунное заболевание, при котором в крови появляются аутоантитела к α3-цепи коллагена 4-го типа БМК. Экспрессия α3-цепи ограничивается преимущественно базальными мембранами почечных клубочков и легочных альвеол, поэтому клинически заболевание может проявляться быстропрогрессирующим гломерулонефритом или кровоизлияниями в легочную паренхиму, а также одновременным поражением обоих органов (в этом случае его называют болезнью Гудпасчера). Развернутая клиническая картина синдрома Гудпасчера чаще встречается у пациентов молодого возраста, в то время как для пожилых людей больше характерно изолированное поражение почек. При лечении синдрома Гудпасчера обменное переливание плазмы комбинируют с глюкокортикоидами и иммуносупрессивными препаратами. Однако следует отметить, что для этой категории пациентов крайне важна своевременная диагностика, поскольку при постановке диагноза на этапе ЗПТ функции почек восстанавливаются редко.
Сочетание гломерулонефрита с легочными кровотечениями (синдром Гудпасчера) может наблюдаться в рамках других заболеваний — при васкулитах мелких сосудов (в частности, при гранулематозе с полиангиитом, ранее известном как гранулематоз Вегенера) и СКВ.
2. Гломерулонефрит, связанный с инфекцией. Быстропрогрессирующий гломерулонефрит может развиваться как во время, так и после перенесенной инфекции, но в обоих случаях в крови обнаруживаются циркулирующие иммунные комплексы. С их появлением в сыворотке крови закономерно происходит снижение концентрации С3 и С4, что является следствием потребления факторов системы комплемента при его активации и наблюдается при многих состояниях, приводящих к развитию гломерулонефрита (табл. 17).
Самым распространенным вариантом постинфекционного гломерулонефрита является постстрептококковый гломерулонефрит, который преимущественно поражает детей и людей молодого возраста, развивается в среднем через 10 дней после перенесенной стрептококковой инфекции верхних дыхательных путей и несколько позже — после стрептодермии. Клиническая картина варьирует в широких пределах — от минимальных изменений мочевого осадка до быстропрогрессирующего гломерулонефрита с развитием тяжелого ОПП. У пациентов, перенесших стрептококковую инфекцию верхних дыхательных путей, антистрептолизин О выявляется в 95% случаев. Лечение постинфекционного гломерулонефрита сводится к поддерживающей терапии: контролю за уровнем АД, ограничению потребления соли и жидкости, назначению диуретиков, а при необходимости — к проведению диализа.
Антибактериальная терапия требуется редко, так как поражение почек манифестирует в то время, когда инфекция уже разрешается. Среднесрочный прогноз для детей и большинства взрослых благоприятный — с восстановлением почечных функций даже у тех, кто нуждается в диализной терапии. Однако у некоторых пациентов ХБП может развиться через 20—30 лет после первоначальной манифестации.
Также поражение почек с иммунокомплексным механизмом развития может возникать на фоне заболеваний, возбудителем которых является стафилококк (инфекционный эндокардит, пневмония, поражение кожи) или Streptococcus viridans (подострый инфекционный эндокардит). Такой вариант постинфекционного поражения почек отличается от типичного постстрептококкового гломерулонефрита, вызванного β-гемолитическим стрептококком группы А, более редкой распространенностью у пожилых людей и отсутствием склонности к фульминантному течению. Кроме того, поскольку при этом варианте гломерулонефрита поражение почек протекает обычно одновременно с основным заболеванием, требуется антибактериальная терапия.
