Антидепрессанты входят в число лекарственных средств, которые особенно часто являются причиной самоотравлений. К этим лекарствам относятся трициклические, тетрациклические, бициклические и моноциклические антидепрессанты, а также ингибиторы моноаминоксидазы (МАО) и селективные ингибиторы повторного поглощения серотонина (СИППС).
Из числа названных препаратов более сильную токсичность при передозировках обычно дают трициклические антидепрессанты (ТЦА), при этом максимальная токсичность проявляется в первые 6 ч после передозировки. Проявление интоксикации наиболее вероятно после передозировок классических ТЦА и классических ингибиторов МАО, за ними следуют новые циклические антидепрессанты.
Интоксикация редко наблюдается при применении новых ингибиторов MAO-A и СИППС, если эти средства применяют раздельно.
В таблицах ниже представлены классы психотропных средств, в частности "новые" лекарственные средства, приведены данные по фармакологическим эффектам антидепрессивных средств, дан перечень антидепрессантов, выпускаемых в США и Великобритании.
а) Терапевтическая доза. В таблице ниже приведены типичные дозы и данные об относительной действенности антипсихотических лекарственных средств, выпускаемых в США.
б) Индекс смертельной токсичности. На основе индекса смертельной токсичности (ИСТ) антидепрессанты классифицируют следующим образом: дотиэпин, амитриптилин и транилципромин — как средства с "недопустимым риском" (более 40 смертных случаев на 1 млн выписанных рецептов), мапротилин — как "очень опасное" средство (более 30 смертных случаев на 1 млн выписанных рецептов), фенелзин и имипрамин — как "очевидно опасные" (более 20 смертных случаев на 1 млн выписанных рецептов), кломипрамин, протриптилин и тразодон — как "потенциально опасные средства" (более 10 смертных случаев на 1 млн), лофепрамин, миансерин, флувоксамин, флуоксетин и вилоксазин — как "относительно безопасные" — менее 10 смертных случаев на 1 млн выписанных рецептов.
Используя аналогичную методологию, De Jonghe и Swinkels классифицировали флуоксетин, флувоксамин, миансерин, пароксетин и тразодон как "безопасные антидепрессанты", обосновывая это тем, что передозировки этих антидепрессантов при двухнедельном приеме лекарств переносятся пациентами без значительной интоксикации.
в) Токсикокинетика. Обобщенные данные по токсикокинетике антидепрессантов представлены в таблицах ниже. Следует обратить внимание на большой объем распределения и высокую степень связывания этих лекарств с белками плазмы. Вследствие этого экстракорпоральные методы элиминации могут оказаться малоэффективными.
г) Механизм действия. Антидепрессанты являются активными блокаторами адренергических, серотониновых, дофаминовых, гистаминовых Н1- и мускариновых рецепторов. Эти свойства отражены в их токсических эффектах.
д) Клиническая картина отравления антидепрессантами:
- Шизофрения. По имеющимся данным, ген дофамин-D2-рецептора (DRD2) — потенциальный ген шизофрении. Блокада дофамин-D2-рецептора обусловливает также экстрапирамидные синдромы, индуцируемые нейролептическими средствами.
- Синдром дефицита, индуцированный нейролептиками. Антипсихотические лекарственные средства (например, галоперидол) обусловливают развитие синдрома дефицита, для которого характерны седативный эффект, экстрапирамидные признаки, индифферентность к внутренним и внешним раздражителям, пассивность и снижение инициативности.
Такое нарушение когнитивной, социальной и эмоциональной функций обозначают термином "синдром дефицита", индуцированный нейролептиками (СДИН). Некоторые пациенты переключились на клозапин, применение которого характеризуется "пробуждающим" эффектом. Отграничение СДИН от других эффектов, таких как индуцированные лекарствами паркинсонизм и акатизия, седативный эффект и депрессивные проявления шизофрении, все еще остается серьезной проблемой.
Нарушение когнитивной функции, обусловленное глубинным заболеванием, может быть устранено посредством терапии, но за этим может последовать нарушение когнитивной функции, обусловленное действием нейролептических средств.
- Шизофрения типов I и II. Различают два синдрома шизофрении. Каждый может быть ассоциирован со специфическим патологическим процессом. Синдром типа I, эквивалентный острой шизофрении и характеризуемый позитивными симптомами (бредом, галлюцинациями и нарушением мышления), некоторым образом связан с изменениями дофаминергической передачи возбуждения.
Синдром типа II характеризуется негативными симптомами (аффективным уплощением и обеднением речи) и не связан с дофаминергической передачей нервного импульса, но может быть обусловлен расстройством интеллекта и, возможно, структурными изменениями в головном мозге. Симптомы шизофрении типа I обратимы; симптомы шизофрении типа II могут оказаться необратимыми. Синдром типа I предполагает потенциальную реакцию на нейролептические средства.
При синдроме типа II долгосрочный прогноз неблагоприятен. За проявлением симптомов типа I может последовать развитие синдрома типа II, возможно проявление обоих синдромов. Однако симптомы типа II определяют группу болезней с более серьезным прогнозом.
е) Лабораторные данные. При острых передозировках антидепрессантов необходимость идентификации и количественного анализа возникает только при применении ТЦА. Для количественного анализа других циклических антидепрессантов, например ингибиторов МАО-А или СИППС, нет оснований. Качественная идентификация ингибиторов МАО-А и СИППС может потребоваться, если есть подозрение, что эти лекарства принимали одновременно.
Фармакокинетические параметры антидепрессантов различных классов
Достигается в пределах 1—3 ч для третично-аминных ТЦА и 4—8 ч для вторично-аминных ТЦА.
Обусловливает седативный эффект, ортостатическую гипотензию и ухудшение внутрисердечного проведения.
Медленная скорость абсорбции: в типичных случаях 4—8 ч.
В течение 1 ч после введения СИППС может отмечаться тошнота, что свидетельствует о прямом воздействии на желудок.
Из-за длительного Тмакс изменение дозы с целью минимизации бессонницы, но всей вероятности, не поможет.
Достигается в течение 1—3ч.
Вызывает тошноту (обусловленную воздействием на желудочно-кишечный тракт или на ЦНС) и возбуждающий эффект.
Наибольшее число совпадений припадков с интервалом Тмакс.
Достигается в течение 1—2 ч.
Вызывает седативный эффект.
Достигается в течение 1—3 ч.
Во время этого интервала наблюдается наибольшее число некоторых неблагоприятных сердечно-сосудистых реакций.
Период полувыведения
У всех ТЦА период полувыведения равен 24 ч или больше у физически здоровых людей с нормальным метаболизмом, когда периоды полувыведения исходного лекарства и его активного метаболита рассматриваются в совокупности.
Следовательно, ТЦА можно давать 1 раз в день, если только нет проблем с Смакс (например, у пациентов с сердечными заболеваниями).
У большинства молодых, физически здоровых взрослых людей стационарное состояние устанавливается на протяжении 7 сут.
Среди СИППС отмечаются существенные различия: флуоксетин (2—4 сут), норфлуоксетин (7—15 сут), пароксетин в начальной дозе (1 сут, но увеличивается при более высоких дозах вследствие аутоингибирования), сертралин в диапазоне клинически целесообразных доз (1 сут).
Время достижения стационарного состояния у молодых, физически здоровых взрослых людей: флуоксетин (10—20 сут), норфлуоксетин (35—75 сут),сертралин(7 сут), пароксетин (7 сут при 20 мг/сут и больше при более высоких дозах).
Поскольку у флуоксетина и норфлуоксетина длительные периоды полувыведения, может происходить постепенное накопление эффектов за много недель, а также отмечаться длительная персистенция после прекращения приема лекарства.
Титрование доз может вызвать затруднения.
Период полувыведения (средн. ± СО) бупропиона — 9,8 ± 6,8 ч; гидроксибупропиона — 22,2 + 5,6 ч; треогидробупропиона — 26,8 ± 9,4 и эритрогидробупропиона — 19,8 + 8,2 ч.
Период полувыведения исходного лекарства в сочетании с проблемой частоты припадков и величины Смакс обусловливает необходимость многократного ежедневного применения доз для экстренной и поддерживающей терапии.
5—9 ч. Короткий период полувыведения делает необходимым ежедневное многократное применение доз для индуцирования ремиссии.
В отсутствие противопоказаний ежедневное многократное применение доз рекомендуется для поддерживающей терапии.
Стационарное состояние достигается в течение 2—3 сут.
2—4 ч. Длительный биологический эффект вследствие необратимой дезактивации фермента.
Полная диссоциация кривой концентрация в плазме — реакция — время.
Активные метаболиты
ТЦА образуют многочисленные метаболиты, фармакологические профили которых могут быть клинически отличными от профиля исходного лекарства.
Вторично-аминные ТЦА (например, дезипрамин, нортриптилин) являются метаболитами третично-аминных ТЦА (например, имипрамина, амитриптилина).
Возможно, они более действенные антидепрессанты, чем третично-аминные ТЦА; однако они предпочтительнее по профилю побочных эффектов: у них менее выражены антихолинергический, антигистаминный, анти-а1-эдренергический эффекты и эффект прямой мембранной стабилизации.
Имеются также гидроксилированные метаболиты.
СИППС значительно различаются между собой по данному показателю.
Флуоксетин образует метаболит (норфлуоксетин). который равен по действенности исходному лекарству как в отношении ингибирования повторного поглощения серотонина, так и в отношении ингибирования гепатического изофермента IID6.
Ни сертралин, ни пароксетин не образуют метаболитов, которые играли бы клинически значимую роль в ингибировании повторного поглощения серотонина. Оба образуют метаболиты, которые могут ингибировать фермент IID6; концентрации этих метаболитов и их действенность таковы, что не могут вызвать клинически значимых последствий.
Три биологически активных метаболита проявляют себя в большей степени как вещества, способные индуцировать припадки, чем как антидепрессанты.
ХФП — основной биологически активный метаболит, фармакологический профиль которого существенно отличается от фармакологического профиля тразодона.
Для него характерны анксиогенный и другие эффекты.
Метаболиты структурно и фармакологически подобны амфетаминам и могут обусловливать некоторые стимулирующие эффекты МА-ОИ, которые проявляются вскоре после проглатывания лекарства (т. е. через 2—5 ч).
Взаимосвязь между дозой и концентрацией в плазме
В пределах клинически приемлемого диапазона доз у большинства пациентов наблюдалась линейная фармакокинетика ТЦА.
Примерно у 7 % белых людей отмечается генетически обусловленный медленный метаболизм ТЦА вследствие функциональной недостаточности гепатического изофермента IID6.
В связи с этим у таких пациентов увеличение дозы ТЦА вызывает непропорционально значительное повышение концентраций ТЦА в плазме.
Возраст, болезни, одновременное применение других лекарственных средств и необычайно высокие дозы ТЦА тоже могут обусловить нелинейную фармакокинетику ТЦА.
Для сертралина характерна линейная фармакокинетика в пределах клинически приемлемого диапазона доз, тогда как у флуоксетина и пароксетина такая линейность отсутствует.
Повышение доз последних сопровождается несоразмерно значительным увеличением концентраций в плазме и увеличением продолжительности периодов полувыведения.
Их нелинейная фармакокинетика обусловлена их ингибирующим действием на изоферменты печени, катализирующие их биотрансформацию перед выведением.
Проблема недостаточно изучена, чтобы можно было делать категорические заключения.
Проблема является потенциально клинически значимой в связи с зависящим от дозы (и, следовательно, зависящим от концентрации лекарства в плазме) риском возникновения припадков и сложным метаболизмом бупропиона.
Проблема недостаточно изучена, чтобы можно было делать определенные выводы.
Возможны эффекты, сопряженные с Смакс.
Есть данные, позволяющие предполагать, что для МАОИ характерна нелинейная фармакокинетика в клинически приемлемом диапазоне доз, но данные о клинической значимости этого фактора отсутствуют.
Особые группы населения - Возраст
У пациентов в возрасте старше 60 лет концентрации ТЦА в плазме после применения одинаковых доз в 2 раза выше, чем у более молодых лиц, принимавших амитриптилин, нортриптилин и, предположительно, другие ТЦА.
Возраст практически не влияет на концентрацию сертралина в плазме, но в большей степени влияет на концентрации пароксетина и флуоксетина плюс норфлуоксетина.
У физически здоровых пожилых (> 65 лет) лиц концентрации этих двух лекарств в плазме выше, чем у молодых людей.
Проблема изучена недостаточно.
С возрастом в связи с ухудшением функции почек происходит снижение клиренса m ХФП.
Информация о фармакокинетических различиях у детей, молодых и пожилых людей ничтожно мала.
Рекомендуется соблюдать осторожность.
- Болезни
Нарушение функции левого желудочка сердца и функции печени снижает клиренс третично-аминных и вторично-аминных ТЦА.
Нарушение почечной функции снижает клиренс гидроксилированных метаболитов ТЦА.
Систематического исследования по этой проблеме не проводилось.
При значительном ухудшении функции печени периоды полувыведения флуоксетина и норфлуоксетина увеличиваются в 3 и 2 раза соответственно.
Поскольку клиренс печени зависит от печеночного артериального кровотока, нарушение функции печени левого желудочка сердца приводит к снижению клиренса.
Проблема изучена недостаточно.
Можно прогнозировать, что у пациентов с заболеванием почек будет отмечаться большее аккумулирование метаболитов.
Клиренс m ХФП зависит от функции почек и левого желудочка сердца.
Проблема изучена недостаточно.
Сомнительно, что будут наблюдаться клинически значимые последствия. Возможны фармакодинамические последствия.
- В качестве запланированного лекарства
Метаболизм ТЦА может быть индуцирован и ингибирован различными лекарственными средствами.
К числу индуцирующих лекарств относятся карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин.
Стационарные уровни ТЦА в плазме могут снизиться на 50 % или более, что обусловливает риск рецидива.
В число ингибиторов входят флуоксетин, пароксетин, хинидин и нейролептики.
Стационарные уровни ТЦА могут возрасти в 4—10 раз, что связано с риском тяжелой интоксикации (например, делирия, припадков, сердечных аритмий).
Прекращение одновременного приема индуцирующих или ингибирующих лекарств приводит соответственно к увеличению или снижению концентраций ТЦА в плазме.
Флуоксетин и пароксетин ингибируют свой собственный метаболизм и поэтому, по всей вероятности, друг друга.
Флуоксетин ингибирует метаболизм сертралина. Эффект пароксетина неизвестен.
Систематических исследований мало, имеются данные отдельных историй болезни.
Вероятно, концентрации исходного лекарства и/или метаболитов снижаются под воздействием карбамазепина и близких к нему лекарств, индуцирующих активность Р450-изоферментов.
Описан случай, когда флуоксетин вызвал значительное повышение уровня гидроксибупропиона и треогидробупропиона.
Влияние пароксетина не изучалось, но его возможный эффект следует принимать во внимание.
Уровни бупропиона и/или метаболитов могут также подвергаться воздействию циметидина и бета-адреноблокаторов.
Систематических исследований мало.
Если принять во внимание большой терапевтический индекс и короткий период полувыведения, клинически значимое взаимодействие с другими лекарствами, ведущее к тяжелым последствиям, представляется маловероятным.
Данные о воздействии других лекарственных средств на фармакокинетику МАОИ неизвестны.
- В качестве лекарства-протагониста
Данные отсутствуют
Флуоксетин и пароксетин в дозе 20 мг/сут обнаруживают клинически значимое ингибирование гепатического изофермента IID6, что приводит к повышению в плазме концентраций лекарственных средств, метаболизируемых при посредстве этого фермента.
Сертралин в дозе 50 мг/сут такого действия не оказывает. Эти различия усиливаются при повышении доз вследствие нелинейной фармакокинетики флуоксетина и пароксетина и линейной фармакокинетики сертралина, а у пожилых лиц эти различия усиливаются вследствие обусловленного возрастом снижения клиренса флуоксетина и пароксетина и минимального влияния возраста на клиренс сертралина.
Флуоксетин, кроме того, ингибирует биотрансформацию алпразолама в 4-гидроксиалпразолам, которая зависит от гепатического изофермента IIIA4.
Подобному воздействию должны подвергаться и другие лекарственные средства, зависящие от активности фермента IIIA4.
Нет никаких данных о том, что бупропион индуцирует или ингибирует метаболизм других лекарственных средств в клинически значимой степени.
Нет никаких данных о том, что тразодон индуцирует или ингибирует метаболизм других лекарственных средств в клинически значимой степени.
Нет данных о воздействии МАОИ на метаболизм или элиминацию других лекарственных средств, но они ингибируют один фермент и, таким образом, могут воздействовать на изоферменты печени.
