Тяжелые поведенческие расстройства, гиперсомния, раздражительность и увеличение массы тела могут зависеть от дозы вигабатрина.
а) Структура и классификация. Вигабатрин — это синтетический структурный аналог ГАМК, являющийся ингибирующим нейромедиатором. Вигабатрин существует в виде рацемической смеси двух энамтиомеров. Фармакологически активен только S(+) энантиомер.
б) Применение. Вигабатрин весьма эффективен при парциальных припадках, независимо от того, становятся ли они генерализованными или нет.
в) Лекарственные формы. Вигабатрин выпускается в Великобритании под названием Sabril.
г) Терапевтическая и токсичная дозы. Терапевтические стартовые дозы вигабатрина — по 500 мг 2 раза в день. Часто применяется суточная доза 3 г с поддержанием диапазона 2—4 г. У одного из пациентов после проглатывания 8—12 г вигабатрина развился психоз. Летальная доза не определялась. В одной серии наблюдений психоз развивался после проглатывания 500—5000 мг.
Время между началом приема вигабатрина и началом развития психоза варьировало от 5 дней до 21 нед. Во всех случаях психоз развивался после прекращения приема вигабатрина. Проглатывание вигабатрина в дозе 14 г/сут в течение 3 дней вызвало вертиго и тремор; выздоровление произошло без осложнений.
д) Токсикокинетика вигабатрина:
- Биодоступность: 60—80 %
- Пиковый уровень в плазме: 13—20 мкг/мл
- Время достижения пикового уровня в плазме: 2 ч
- Объем распределения: 0,6—1 л/кг
- Период полувыведения: 5—7 ч - Выводится в неизмененном виде: 100 %
- Активный метаболит: S(+) энантиомср
е) Взаимодействие лекарственных средств. Вигабатрин не индуцирует активность ферментов печени. Если вигабатрин назначают пациентам, уже принимающим фенитоин, концентрация фенитоина в плазме снижается примерно на 20 %, что может привести к учащению припадков. Механизм этого явления не определен. Ни одно из противосудорожных средств, индуцирующих активность ферментов (например, карбамазепин, фенитоин, примидон, фенобарбитал), не влияет на элиминацию вигабатрина.
ж) Беременность и лактация. В литературе нет публикаций об исследованиях, посвященных применению вигабатрина в период беременности и лактации. Безопасность применения вигабатрина во время беременности или грудного вскармливания не установлена.
з) Механизм действия вигабатрина. Проведенные исследования показали, что вигабатрин необратимо ингибирует фермент ГАМК-трансаминазу, которая в свою очередь инактивирует ГАМК, являющуюся ингибирующим нейромедиатором, что обусловливает повышение концентрации ГАМК в ГАМКергических синапсах в головном мозге. Вигабатрин сам по себе не активен, но in vivo он превращается в активную форму под воздействием ГАМК-трансферазы.
и) Клиническая картина отравления вигабатрином:
- Регулярное применение. Длительное применение вигабатрина вызывает гиперсомнию, головную боль, утомляемость, раздражительность, депрессию, головокружение, спутанность сознания и увеличение массы тела. Эти неблагоприятные реакции, по-видимому, зависят от дозы лекарства. Сообщалось о случаях возбуждения у детей, галлюцинациях и паранойе у взрослых. Вспыльчивость и поведенческие расстройства отмечались при дозах 3 г/сут или выше.
Зрительные, слуховые и соматосенсорные вызванные потенциалы у человека остаются неизмененными. Наличие в анамнезе психиатрических заболеваний обычно повышает предрасположенность к психотическим реакциям на лекарство. Наблюдались случаи миоклонуса, который уменьшался после снижения дозы вигабатрина.
В нервных путях белого вещества в головном мозге крыс, получавших вигабатрин в течение 12 мес или дольше, были обнаружены микровакуоли. Поражения оказались обратимыми и исчезли после прекращения введения лекарства. Такие явления не наблюдались у людей. Развитие острой энцефалопатии после применения вигабатрина могло быть обусловлено предсуществующей церебральной аномалией.
- Отмена лекарства. Как и при применении всех антиэпилептических средств, внезапная отмена вигабатрина может вызвать резкое обострение припадков. Кроме того, отмена вигабатрина сопровождалась острым психозом.
- Передозировка. У пациента, который в состоянии послеприпадочной спутанности сознания проглотил 8—12 г вигабатрина, развился психоз, который длился 36 ч.
к) Лабораторные данные отравления вигабатрином:
- Аналитические методы. Для определения содержания вигабатрина в 50 мкл плазмы применяется метод изократической жидкостной хроматографии высокого разрешения с флюоресцентным обнаружением. Минимальный порог обнаружения — 0,08 мкг/мл, минимальный порог количественного определения равен 0,54 мкг/мл.
- Уровни в крови. Не выявлено четкой взаимосвязи между концентрацией вигабатрина в крови и его клиническим действием.
- Аномалии. При снижении концентрации трансаминазы в сыворотке отмечалось незначительное уменьшение уровня гемоглобина и гематокритного числа. Вигабатрин индуцирует усиление экскреции в мочу бета-аланина, ГАМК и В-аминомасляной кислоты. Применение вигабатрина может вызвать пироглутамовую ацидурию. Значимость последней пока не ясна.
Активность плазменной аланинтрансаминазы — ненадежный маркер функции печени у пациентов, принимающих это лекарство. Активность плазменной аланинтрансаминазы, не выходящая за пределы нормы, не уменьшает вероятности заболевания печени.
л) Лечение отравления вигабатрином. Пациентов, принявших сверхвысокие дозы вигабатрина, следует лечить методами симптоматической и поддерживающей терапии. Антидотов нет. Принимая во внимание минимальную степень связывания с белками, низкий объем распределения и то, что вигабатрин экскретируется с мочой преимущественно в неизмененном виде, процедуры, стимулирующие элиминацию, такие как гемоперфузия и гемодиализ, следует применять при очень сильных передозировках.
У пациентов следует регулярно контролировать визуальный вызванный потенциал, учитывая единообразие поражения визуальных путей (интрамиелиновый отек) у человека и представителей других биологических видов \22\. Вигабатрин не следует назначать пациентам, у которых в анамнезе есть поведенческие расстройства или тяжелые психические заболевания.