МедУнивер - MedUniver.com Все разделы сайта Видео по медицине Книги по медицине Форум врачей  
Токсикология:
Токсикология
Общая токсикология
Неотложная помощь при отравлении
Поражения от радиации
Отравления через дыхательные пути
Отравления через рот, желудок
Укусы змей, насекомых, животных
Химическая катастрофа
Книги по токсикологии
Частная токсикология:
Отравление анальгетиками
Отравление антиаритмиками
Отравление антидепрессантами
Отравление антигистаминными
Отравление взрывчаткой
Отравление гормонами
Отравление контрастом
Отравление лекарствами для лечения болезнй ЖКТ
Отравление лекарствами для лечения болезнй легких
Отравление лекарствами для лечения инфекций
Отравление лекарствами для снижения давления
Отравление стимуляторами дофаминовых рецепторов
Отравление металлами
Отравление наркотиками и психоактивными веществами
Отравление нейролептиками
Отравление нефтью
Отравление пестицидами
Отравление пластмассой
Отравление противосудорожными
Отравление растениями, грибами
Отравление снотворными
Отравление лекарствами влияющими на кровь
Отравление цитостатиком
Рекомендуем:
Книги по медицине
Видео по медицине
Фотографии по медицине
Консультации врачей
Форум
 

Токсичность иммунотерапии и ее последствия

Иммунотерапия подразумевает использование антител и их фрагментов в лечебных целях. Антитела представляют собой сложные гликопротеины, синтезируемые В-лимфоцитами и плазматическими клетками; они являются производными иммуноглобулинов G (IgG), М (IgM) и A (IgA). Главный иммуноглобулин в кровотоке — IgG; его же обычно применяют и в терапевтической практике.

Каждая молекула иммуноглобулина состоит из двух класс-специфичных тяжелых и двух легких цепей, соединенных таким образом, что образуется 2 участка связывания. IgG можно расщепить ферментом пепсином, получив антигенсвязывающий фрагмент F(ab)2 с двумя участками связывания и кристаллизующийся фрагмент Fc с молекулярной массой около 60 000, не участвующий в связывании антигена.

IgG можно также расщепить папаином, получив 2 идентичных фрагмента Fab с молекулярной массой у каждого примерно 50 000 и единственным участком связывания, а также константный фрагмент Fc, аминокислотная последовательность которого определяет основную функциональную активность молекулы.

а) История иммунотерапии. Антитела, полученные от лошадей, часто вызывали тяжелые, а иногда и летальные побочные эффекты. Этот риск иммунотерапии понизился с переходом на овечьи антитела и применение Fab вместо интактных IgG или F(ab)2. Потенциал иммунотерапии увеличился также благодаря получению антител против мелких молекул (гаптенов), например лекарственных средств в результате связывания гаптенов с белком-носителем.

б) Поликлональные и моноклональные антитела. Антитела, вырабатываемые животными, называются поликлональными, поскольку их дают многочисленные клоны В-лимфоцитов. Каждый из них синтезирует иммуноглобулины на "свой" участок (эпитоп) антигена, причем связываются они с ним с разной силой (аффинностью).

Большинство фирм и исследовательских групп производят моноклональные антитела, используя гибридомы, состоящие из В-лимфоцитов, слитых с опухолевыми клетками. Эти антитела связываются только с одним эпитопом и с одинаковой аффинностью, но бывают менее эффективными, чем их поликлональные аналоги.

в) Производство поликлональных антител. Поликлональные Fab против дигитоксина, трициклических антидепрессантов и некоторых змеиных ядов производятся следующим образом.
1. Выделяют или синтезируют соответствующий иммуноген.
2. Готовят водно-масляную эмульсию этого иммуногена в адъюванте Фрейнда.
3. Иммунизируют овцу 1 раз в месяц в 6 местах.
4. Регулярно берут у нее пробы крови и при достижении в ней требуемого титра (уровня) антител каждый месяц получают от овцы кровь (10 мл/кг массы тела).
5. Отделяют эритроциты от антисыворотки (сыворотки, содержащей антитела).
6. Осаждают фракцию иммуноглобулинов антисыворотки сульфатом натрия.
7. Расщепляют антитела папаином, получая специфичные и неспецифичные Fab.
8. Очищают специфичные Fab методом аффинной хроматографии.

г) Токсикокинетические критерии:

Знание структуры активного токсина. Некоторые соединения действуют главным образом посредством своих метаболитов; нужны антитела, перекрестно реагирующие с этими активными метаболитами. У препаратов наперстянки реактивны как содержащийся в исходном лекарственном средстве дигоксин, так и его метаболиты. Сходный подход используется при отборе антител к трициклическим антидепрессантам.

Знание молекулярного механизма действия токсина. Антитела к параквату неэффективно уменьшают его содержание в клетках легких из-за сильного связывания там этого вещества.

Адекватные фармакокинетические параметры токсина. Если у токсина небольшой кажущийся объем распределения и высокий общий клиренс, иммунотерапия не рекомендуется. Достаточно классических методов выведения вещества из организма. Иммунотерапия наиболее эффективна в отношении токсинов с низким клиренсом и большим объемом распределения.

Знание кривой зависимости "доза — летальность". Эта кривая нужна для оценки количества антигенсвязывающих центров (АСЦ) антител, необходимого для устранения с их помощью риска для жизни. Если кривая крутая, достаточно небольшого количества АСЦ (сердечные гликозиды, колхицин). Если вещество токсично только в высоких дозах (трицикличе-ские антидепрессанты, хлорохин), необходимо много АСЦ.
В иммунотерапии обычно используют Fab-фрагменты, поскольку они лучше диффундируют в компартментах тела и обеспечивают более высокий почечный клиренс конъюгатов токсин-АСЦ, чем IgG и (Fab)2.

Моноклональные антитела для лечения рака
Действие mAb на клетку опухоли.
1 — антитело mAb связывается с антигеном опухолевой клетки и вызывает или ее комплемент-зависимую гибель, или гибель в результате антителозависимой атаки макрофагами.
2 — с mAb связан радиоактивный изотоп, токсин или цитокин, вызывающие гибель клетки. Также с антителами может быть связан фермент, участвующий в превращении препарата в активную форму.
3 — биспецифические mAb. Один сайт связывается с опухолевой клеткой, другой — с киллерной эффекторной клеткой.
4 — антитела mAb связаны с липосомами, которые содержат химотерапевтические препараты или токсины.

- Трициклические антидепрессанты. Токсичные дозы трициклических антидепрессантов (ТЦА) выше, чем удигоксина и колхицина. Следовательно, купирование токсичности первых может потребовать большого количества Fab. Сейчас разрабатываются антитела, распознающие главным образом трициклическое ядро, т. е. как саму молекулу ТЦА, так и ее активный деметилированный метаболит.

Исследования анти-ТЦА-препаратов на животных, похоже, говорят о нейтрализации действия ТЦА в сосудистом компартменте с уменьшением их распределения в сердце. Вероятно, это представляет интерес с точки зрения лечения острого отравления человека этими веществами.

При отравлении ТЦА (амитриптилином) в альфа-фазе периода полужизни, т. е. через 1,5—31 ч после перорального приема, возможны эпилептические припадки. Вероятно, объем распределения в этой фазе более значимо, чем другие параметры, коррелирует с симптомами острого отравления ТЦА. Он невелик, поэтому для понижения плазменных концентраций ТЦА необходимо относительно мало антидота.

При добавке бикарбоната натрия к анти-ТЦА-Fab индуцированное дезипрамином удлинение комплекса QRS у крыс, похоже, снижается сильнее, чем при использовании каждого из этих веществ по отдельности. В этой области необходимы дальнейшие исследования на животных и клинические испытания, запланированные уже на ближайшие годы.

- Колхицин. Колхицин, связываясь с тубулином, блокирует митоз в метафазе. Это связывание обратимо. Период полужизни комплекса тубулин—колхицин составляет около 36 ч. Колхицин токсичен на уровне многих органов. Тяжесть состояния и смертность четко зависят от дозы. После перорального приема от 0,5 до 0,8 мг/кг смертность колеблется в пределах 10—50 %, а если доза выше, достигает 100 %.

Летальная интоксикация отмечалась у взрослых, принявших 7—12 мг или получивших внутривенно 6 мг колхицина. В настоящее время лечение основано на очистке пищеварительного тракта путем раннего промывания желудка и интенсивной поддерживающей терапии, направленной на купирование шока, а также гематологических и коагуляционных расстройств, предупреждение сепсиса и коррекцию электролитного баланса.

Полезны бывают плазмозаменители (при шоке) и инотропные средства. Однако даже при интенсивной терапии смертность остается высокой. Антитела к колхицину, вероятно, способны удалить его из органов-мишеней еще до поражения их клеток. Эти антитела в любом случае показаны пациентам, принявшим дозу более 0,8 мг/кг, которая, скорее всего, смертельна.

Традиционная терапия малоэффективна из-за большого объема распределения колхицина и его низкой концентрации в кровотоке. У этого вещества низкий системный клиренс. Fab, полученные от коз, при введении мышам и кроликам улучшают выживаемость последних после отравления, повышают плазменную концентрацию колхицина в 10—16 раз, увеличивают площадь под кривой "плазменная концентрация — время", уменьшают свободную фракцию колхицина в плазме, в 24 раза снижают объем его распределения и увеличивают выводимое с мочой количество.

Козьи IgG-антитела к колхицину, введенные мышам, по-видимому, ослабляют токсический эффект и снижают смертность. Исследования на животных определили также особенности связывания колхицина с тубулином и антителами. Соответствующих данных по человеку пока нет. Это вещество быстро всасывается в пищеварительном тракте. Клинические испытания могли бы подтвердить пользу введения Fab в первые часы отравления. Для проведения таких испытаний надо получить на них разрешение соответствующих организаций, в частности Управления США по контролю за качеством пищевых продуктов, медикаментов и косметических средств (FDA).

Моноклональные антитела (mAb) в лечении рака

- Олеандр. Предварительные исследования лечения антидигоксиновыми Fab отравившихся олеандром собак наводят на мысль, что высокие дозы Fab могут устранять аритмию и гиперкалиемию. Для подтверждения этого вывода и оценки действия более низких доз Fab необходимы дальнейшие опыты.

- Паракват. Полученные от кроликов антитела к параквату вводили крысам перед внутривенной инъекцией им параквата в дозе 0,1 мг/кг. Плазменная концентрация токсина возросла, а его количество в моче снизилось. Таким образом, иммунотерапия приводит к секвестрированию параквата в плазменном компартменте, но не препятствует его накоплению в тканях. Исследования по этой проблеме продолжаются.

- Фенциклидин (РСР). Специфических антагонистов действия РСР нет. Это вещество липофильно, широко распределяется по внесосудистому компартменту и обладает низким почечным клиренсом. Такие токсикокинетические особенности говорят в пользу применения иммунотерапии. Высокоаффинные специфичные к РСР Fab-фрагменты теоретически должны привести к его перераспределению и инактивации в результате прочного связывания.

Исследования на животных высокоаффинных козьих антител продемонстрировали немедленное повышение сывороточной концентрации РСР в 11—56 раз, что говорит о необратимом удалении существенных количеств этого вещества из периферического компартмента. Наблюдалось также уменьшение объема распределения (VD) в 10 раз. Fab, по-видимому, не влияют на период полувыведения РСР (t1/2). Поскольку t1/2 = 0693VD/CLs (CLs — системный клиренс), а изменения VD и CLs одного порядка (примерно в 10 раз), это вполне естественно. Доля несвязанного РСР снижается примерно с 50 % перед применением Fab до менее 1 % после их введения.
Эффективны ли они в смысле устранения клинической картины интоксикации, еще предстоит выяснить.

- Мышьяк. Низкая молекулярная масса, большой объем распределения, антигенность и сильное действие соединений мышьяка делают их удобной моделью для изучения терапевтического применения антител. Овальбумин-азобензоларсенат индуцирует образование антител у мыши. Предварительные исследования говорят о слабом их влиянии на смертность этих животных от отравления мышьяком. Для ее заметного снижения, вероятно, потребуется дополнительная очистка антител. Определение эффективности иммунотерапии при таких отравлениях нуждается в дальнейшем изучении.

- Также рекомендуем "Токсичность иммуносупрессоров и их побочные эффекты"

Оглавление темы "Отравление лекарствами":
  1. Лекарства вызывающие поражение толстой кишки (колит)
  2. Отравление пирензепином (Gastrozepine) и его побочные эффекты
  3. Иммунотоксикология - лекарства и вещества влияющие на иммунитет
  4. Токсичность иммунотерапии и ее последствия
  5. Токсичность иммуносупрессоров и их побочные эффекты
  6. Отравление азатиоприном и его побочные эффекты
  7. Отравление циклоспорином и его побочные эффекты
  8. Клиника отравления циклоспорином
  9. Диагностика отравления циклоспорином (анализы)
  10. Лечение отравления циклоспорином
Медунивер - поиск Чат в Telegram Мы в YouTube Мы в Вконтакте Мы в Instagram Форум консультаций наших врачей Контакты и реклама
Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
См. подробнее в пользовательском соглашении.

Ваши вопросы и отзывы: