Циклоспорин (циклоспорин А) является иммуносупрес-сорным средством, которое часто применяют до и после пересадки органов для подавления нежелательного иммунного ответа. Передозировки циклоспорина отмечались при суицидальных попытках и случайных ошибках в ходе лечения. Пероральная передозировка до 150 мг/кг (в 10—30 раз выше рекомендуемой дозы) сопровождалась незначительной, но явной симптоматикой (рвота, головокружение, головная боль и эпизодическая гипертензия). Парентеральная передозировка чревата летальным исходом из-за развития почечной недостаточности, особенно у новорожденных. Тем не менее все пациенты, кроме одного недоношенного младенца, выжили в результате проведения симптоматической и поддерживающей терапии.
а) Структура и классификация. Циклоспорин — это нейтральный липофильный ундека-пептид с молекулярной массой 1203.
б) Применение. Циклоспорин применяют для профилактики отторжения почечных, печеночных и сердечных аллотрансплантатов. Исследуются возможности его использования при псориазе, стойком атопическом дерматите, увейте, ревматоидном артрите, нефротическом синдроме, болезни Крона, апластической анемии, первичном билиарном циррозе, лишае Вильсона, аллергической астме, аутоиммунной гемолитической анемии и тяжелой миастении (myasthenia gravis).
в) Лекарственные формы. Циклоспорин (Sandimmune) выпускается в форме заполненных жидкостью капсул по 25 и 100 мг (с 12,7 % безводного спирта) и раствора концентрацией 100 мг/мл (с 12,5 % спирта, оливковым маслом и полиэтиленгликоль-5-олеатом) для перорального приема. Парентеральный концентрат для инъекций и внутривенного вливания (Sandimmune IV) содержит 50 мг/мл циклоспорина (с 32,9 % спирта и 650 мг/мл полиоксил-35-касторового масла). Чтобы избежать взаимодействия с пластификаторами в мешках для внутривенных растворов, циклоспорин вводят из стеклянных флаконов.
г) Источник. Циклоспорин — один из нескольких биологически активных антибиотиков, продуцируемых грибами Tolypocladinum inflation Gams и Cylindrocarpon lucidum Booth.
д) Терапевтическая доза. Для профилактики отторжения аллотрансплантатов у взрослых и детей обычно циклоспорин вводят однократно за 4— 12 ч до пересадки в дозе 15(14— 18) мг/кг. Стандартная послеоперационная доза составляет 15 (14—18) мг/кг 1 раз в сутки на протяжении 1—2 нед с последующим снижением на 5 % каждую неделю (6—8 нед) до поддерживающей дозы 5— 10 мг/кг в сутки. Если пациент не способен принимать циклоспорин перорально, обычная внутривенная доза у детей и взрослых соответствует 5—6 мг/кг в сутки за 4—12 ч до пересадки. Стандартную послеоперационную дозу 5—6 мг/кг вводят до тех пор, пока человек не сможет принимать лекарство внутрь. Для профилактики отторжения аллотрансплантатов вместе с циклоспорином часто применяют кортикостероиды.
е) Токсичная доза циклоспорина. В одном случае взрослый принял внутрь 25 000 мг в течение 8 сут и выжил. Два взрослых и 1 ребенок случайно получили по 5000 мг циклоспорина и также выжили. Женщина в возрасте 37 лет приняла 7500 мг при суицидальной попытке — у нее отмечена слабая клиническая симптоматика. У двухлетнего ребенка, получившего 240 мг, развились гипотензия, стридор, бледность и тахикардия; он выжил. У новорожденного, получившего 400 мг/кг, наблюдались цианоз, метаболический ацидоз, угнетение дыхания и почечная недостаточность; он тоже выжил. Пероральные передозировки в диапазоне от 10 до 150 мг/кг сопровождались лишь слабыми симптомами интоксикации. Одному взрослому пациенту по ошибке ввели внутривенно в течение 30 мин 250 мг циклоспорина с орнитин-вазопрессином; через 15 мин у него наблюдались состояние тревоги и нерегулярный слабый пульс. Другому пациенту случайно провели внутривенное вливание дозы 30 мг/кг в сутки (1,1 мг/кг в 1 ч) на протяжении 33 ч; он выжил. Самая высокая зарегистрированная суммарная доза циклоспорина близка к 10 г.
ж) Летальная доза циклоспорина. Недоношенный новорожденный получил внутримышечно 178 мг/кг. У него развились метаболический ацидоз и почечная недостаточность, а затем наступила смерть.
з) Токсикокинетика циклоспорина:
- Всасывание. Циклоспорин демонстрирует двух-, трехкратные различия в скорости всасывания и выведения у разных пациентов. Пиковые концентрации в крови и плазме достигаются примерно через 2,5 ч. После перорального приема средство метаболизируется в соответствии с эффектом первого прохождения в печени. Абсолютная биодоступность при таком приеме составляет около 35 %. Возможно, частично ее относительно низкое значение обусловлено сильной метаболизацией циклоспорина цитохромом Р450IIIА в энтероцистах, выстилающих стенку кишечника. Эритромицин, известный ингибитор Р450IIIА, всегда повышает максимальную концентрацию циклоспорина в крови при пероральном приеме, но не после его внутривенного введения. Прием внутрь 600 мг лекарства ведет к достижению его средней пиковой концентрации в плазме, равной 540 нг/мл, через 3— 4 ч. Пиковая концентрация циклоспорина в крови и плазме, определенная методом жидкостной хроматографии высокого разрешения (ЖХВР), составляет примерно 1,4—2,7 нг/мл на 1 мг пероральной дозы. Несвязанная фракция колеблется в диапазоне 1—2,4 % (т. е. 99— 97,6 % лекарства связывается с белками, главным образом с липопротеинами). Примерно 50 % циклоспорина в цельной крови связано с эритроцитами.
- Распределение. В клинике циклоспорин можно вводить путем непрерывного внутривенного вливания на протяжении первых дней после пересадки, а затем 2 раза в день перорально для достижения его плазменной концентрации 75— 150 нг/мл, измеренной методом ЖХВР, что эквивалентно его уровню в цельной крови, определенному путем радиоиммунологического анализа, 300—600 нг/мл. Поддержание такой концентрации лекарства в плазме, по-видимому, безопасно для больного, но все же не исключает риска нефротоксичности. В связи с преимущественным распределением циклоспорина и его метаболитов в эритроциты его уровни в крови в принципе выше плазменных. Когда концентрация лекарства в крови, определенная путем радиоиммуноанализа, составляет 300—600 нг/мл, в цереброспинальной жидкости она колеблется от 10 до 50 нг/мл. Кажущийся объем распределения у детей в возрасте до 10 лет близок к 35 л/кг, а взрослых — к 4,7 л/кг.
- Выведение. Период полувыведения пероральной дозы 350 мг равен 8,9 ч, а дозы 1400 мг — 11,9 ч. Выведение происходит главным образом посредством метаболизации в печени с образованием 18—25 производных. Метаболиты циклоспорина обладают низкой иммуносупрессивной активностью. Циклоспорин интенсивно метаболизируется в печени оксидазной системой цитохрома P450IIIA; однако с повышенными уровнями в крови производных этого лекарства обычно коррелируют нейротоксические и, возможно, нефротоксические симптомы. Только 0,1 % дозы выводится в неизмененном виде.
- Взаимодействие лекарственных средств. Циклоспорин увеличивает объем распределения, период полужизни и выводимую почками фракцию дигоксина. Он потенцирует векурониевую блокаду и удлиняет ее срок. В таблице ниже указаны лекарства с клинически установленным влиянием на метаболизм циклоспорина.
- Беременность и лактация. Циклоспорин проникает через плаценту и распределяется в грудное молоко.
и) Механизм действия. Главный иммунологический эффект циклоспорина — подавление пролиферации Т-лимфоцитов. Он обратимо ингибирует активацию первичных Т-хелперов и последующее выделение многих из их лимфокинов. Его применение не сочетается с супрессией костного мозга. Образование и секреция интерлейкина-2 снижаются. Кроме того, циклоспорин ингибирует образование гамма-интерферона лимфоцитами. Он способен подавлять реакцию гиперчувствительности замедленного типа.
