Венлафаксин (Effexor) — новый синтетический антидепрессант, предназначенный для лечения депрессии и, возможно, пригодный для лечения обсессивно-компульсивных расстройств; венлафаксин химически близок к бупропиону. Препарат был разрешен к применению FDA в декабре 1993 г..
а) Лекарственные формы. Венлафаксина гидрохлорид выпускается в виде таблеток по 25. 37,5, 50, 75 и 100 мг.
б) Терапевтическая доза. Начальная доза — 75 мг/сут в 2—3 приема. При необходимости эта доза может быть увеличена добавлением 75 мг/сут с четырехдневными интервалами до достижения максимальной дозы — 375 мг/сут.
в) Токсичная доза. Дозы 2,75 г вызывали припадки и приводили к коме. Доза 6,75 г с 15 г лития вызвала тошноту, рвоту и диарею. После приема 1,5 г венлафаксина взрослый пациент не реагировал на словесные сигналы, но реагировал на действие болевых раздражителей. У пациента началась синусовая тахикардия.
Еще у одного пациента, проглотившего 2,5 г лекарства, наблюдались потеря сознания, ступор и синусовая тахикардия. Все пациенты выздоровели.
г) Летальная доза. О летальной дозе сообщений не было.
д) Токсикокинетика венлафлаксина:
- Всасывание. Венлафаксин хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте. После перорального приема пиковая концентрация в сыворотке достигается через 1—2 ч. Пиковая концентрация орто-деметилвенлафаксина, основного активного метаболита, достигается через 3—4 ч после перорального приема венлафаксина.
После однократного перорального приема 25, 75 и 150 мг средние пиковые концентрации в сыворотке составляли 37, 102 и 163 нг/мл соответственно. В то же самое время концентрации орто-деметилвенлафаксина составляли 61, 168 и 325 нг/мл. После перорального приема венлафаксин метаболизируется при первом прохождении через печень с образованием активного метаболита ортодеметилвенлафаксина.
- Распределение. Степень связывания венлафаксина с белками — около 30 %. Кажущийся объем распределения венлафаксина составляет около 6—7 л/кг. Объем распределения основного активного метаболита — около 4—6 л/кг.
- Выведение. Лекарство метаболизируется в печени при участии цито-хрома Р450 IID6, и около 1 — 10 % экскретируется с мочой в неизмененном виде. Период полужизни исходного лекарства — около 5 ч, период полужизни метаболита — 11 ч. Средний общий клиренс — около 2 л/ч/кг. клиренс метаболита — 0,2 л/ч/кг.
е) Взаимодействие лекарственных средств. Лекарственные средства, ингибирующие цитохром Р450 IID6, например хинидин, способны вызвать увеличение концентрации венлафаксина в сыворотке, что может обусловить повышение токсичности венлафаксина у пациентов с интенсивным метаболизмом.
Лечение венлафаксином нельзя начинать раньше чем через 14 дней после прекращения приема ингибитора моноаминоксидазы в связи с его адренергической и серотонинергической активностью. Лечение венлафаксином должно быть прекращено не позднее чем за 7 дней до начала лечения ингибитором моноаминоксидазы.
По имеющимся сообщениям, при одновременном применении селективного ингибитора повторного поглощения серотонина и ингибитора моноаминоксидазы отмечались гипертермия, ригидность, миоклонус, автономная неустойчивость, изменения психического статуса, в том числе чрезмерное возбуждение, прогрессирующее до делирия и комы, а также симптомов, напоминающих нейролептический синдром. Сообщалось, что при одновременном применении ТЦА и ингибитора моноаминоксидазы наблюдались тяжелая гипертермия и припадки, иногда приводившие к летальному исходу.
ж) Беременность и лактация. Не проводилось адекватных и хорошо контролируемых исследований с участием беременных женщин.
з) Механизм действия. Венлафаксин ингибирует повторное поглощение норэпинефрина и серотонина и в незначительной степени ингибирует повторное поглощение дофамина. Исследования на животных позволяют предположить, что он не обладает сродством к мускариновым, холинергическим, гистаминергическим, а1-адренергическим рецепторам, препаратам опия (мю) или к бензодиазепиновым рецепторам. Он не обладает активностью ингибитора моноаминоксидазы, не обнаруживает сродства к b-адренорецепторам, серотонин-1, серотонин-2 и дофамин-2 рецепторам.
и) Клиническая картина отравления венлафаксином. Побочные эффекты венлафаксина сходны с таковыми флуоксетина (Prozac) и других селективных ингибиторов повторного поглощения серотонина и включают тошноту, головную боль, беспокойство, анорексию, нервозность, усиленное потоотделение, головокружение, бессонницу и сонливость.
Отмечаются нарушения половой функции и снижение массы тела. При дозах 300 мг/сут у некоторых пациентов происходит устойчивое повышение диастолического кровяного давления. Наблюдались припадки. Все пациенты с передозировками выздоровели без каких-либо последствий. В одном случае проглатывание 2,75 г лекарства привело к большим эпилептическим припадкам. Наблюдалось сильное угнетение центральной нервной системы после передозировки.
Экстрапирамидные эффекты могут отмечаться даже при таких маленьких дозах, как 1 или 2 терапевтические дозы венлафаксина.
к) Лабораторные данные отравления венлафаксином:
- Аналитические методы. Венлафаксин и его орто-деметиловый метаболит анализируют методом жидкостной хроматографии высокого разрешения с обнаружением в ультрафиолетовом свете, чувствительность метода — 10 нг/мл как для венлафаксина, так и для его метаболита.
- Уровни в крови. После проглатывания 2,75 и 2,5 г пиковые концентрации в плазме составляли 6,24 и 2,35 мкг/мл соответственно. Пиковые концентрации орто-деметилвенлафаксина составляли соответственно 3,37 и 1,30 мкг/мл.
- Аномалии. У пациента, проглотившего 2,75 г венлафаксина, отмечено удлинение интервала Q—Tc до 500 мс.
- Вспомогательные исследования. Сообщалось о незначительном увеличении содержания холестерина в сыворотке. Электроэнцефалографические эффекты подобны тем, которые вызываются другими антидепрессантами, например имипрамином.
л) Лечение отравления венлафаксином. Курс лечения должен включать поддержание адекватного состояния дыхательных путей, обеспечение доступа кислорода и искусственную вентиляцию легких. Бикарбонат не применяли. Необходим мониторинг сердечного ритма и жизненно важных показателей. Лечение главным образом поддерживающее и симптоматическое. Возможны применение активированного угля и промывания желудка, но при этом необходимо обеспечить безопасность дыхательных путей во избежание припадков.
Венлафаксин характеризуется большим объемом распределения; в связи с этим, по-видимому, нецелесообразно применение форсированного диуреза, диализа, гемоперфузии и обменного переливания крови. Антидотов нет. Существенную роль может играть сочетанное применение нескольких лекарств.