Отравление селегилином (Eldepryl) и его побочные эффекты
Селегилин — средство, применяемое при паркинсонизме, которое может задержать проявление этой болезни. Он обладает также некоторой антидепрессивной активностью и может улучшать когнитивную функцию при болезни Паркинсона.
В США интерес к селегилину усилился после того, как обнаружилась его способность противодействовать эффекту 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридина (МФТП), сконструированного лекарства, которое вызывает симптомы болезни Паркинсона. МАО-В преобразует МФТП в МФП+ (1-метил-4-фенилпиридиевый ион), токсический метаболит. Эта стадия может быть устранена с помощью ингибиторов МАО, если допустить, что уровень дофамина в головном мозге можно повысить селегилином.
Селегилин (Eldepryl) можно спутать с трифторперазином (Stelazine), что приводит к усилению симптомов паркинсонизма. Селегилин не обнаруживает вазопрессорных свойств при приеме его в дозе 10 мг/сут, хотя у одного пациента доза 20 мг/сут вызвала головную боль и гипертензию после приема пищи с высоким содержанием тирамина. Селегилин метаболизируется с образованием метамфетамина и амфетамина и при передозировках дает клинические эффекты, подобные тем, которые вызываются этими веществами.
б) Структура и классификация. По химическому составу селегилин представляет собой R-(-)-N,а-диметил-N-2-пропинилфенэтиламин гидрохлорид или N,а-диметил-N-2-пропинбензенэтанамин. Его обычно называют депренилом.
Его эмпирическая формула — C13H12N1HC1, а его молекулярная масса — 223,7. Его номера в CAS — 14 611-51-9 (селегилин) и 14611-52-0 (гидрохлорид). Селегилин продается в США и в Великобритании под названием Eldepryl.
в) Применение. Селегилин применяют в качестве вспомогательного средства при лечении пациентов с болезнью Паркинсона препаратами леводопы—карбидопы, если реакция на них становится неблагоприятной.
г) Лекарственные формы. Селегилин выпускается в виде таблеток по 5 мг.
е) Терапевтическая доза. Пациенты с болезнью Паркинсона, проходящие курс терапии леводопой—карбидопой, принимают селегилин по 5 мг 2 раза в день. Через 2 или 3 дня лечения селеги-лином можно попытаться уменьшить дозу леводофы — карбидофы.
ж) Токсичная доза. Дозы в 600 мг могут индуцировать тяжелую гипотензию и психомоторное возбуждение.
з) Летальная доза. 72-Летняя женщина была найдена мертвой после того, как, по-видимому, приняла 12 таблеток по 5 мг селегилина вместе с какими-то антидепрессантами.
и) Токсикокинетика селегилина:
- Всасывание. Селегилин легко всасывается после перорального приема (полупериод всасывания — 0,3 ч). После однократного перорального приема 10 мг селегилина средние пиковые концентрации метамфетамина и амфетамина составляли 0,04 и 0,03 мкг/мл соответственно. Максимальное время достижения пика концентраций метамфетамина — 3,1 ч. Пиковая концентрация амфетамина достигалась через 4,6 ч.
- Распределение. Селегилин характеризуется высокой степенью связывания с белками и большим объемом распределения в стационарном состоянии — 4,7 л/кг.
- Выведение. Селегилина гидрохлорид активно метаболизируется с образованием метамфетамина (период полужизни равен 20,5 ч), амфетамина и N-деметилселегилина (период полужизни — 2 ч). Метаболиты экскретируются почками. В моче селегилин обнаруживается в малых количествах или вообще не обнаруживается. Период полужизни лекарства и его метаболитов составляет 39 ч. Клиренс плазмы — 1,7 мл/мг/кг.
к) Взаимодействие лекарственных средств. Проглатывание селегилина с флуоксетином вызвало у взрослого пациента развитие мании, диафорез и гипертензию. Комбинирование селегилина с меперидином вызвало усиленное беспокойство и раздражительность, прогрессирование делирия, мышечную ригидность, потение и повышение температуры тела (максимум до 38 °С).
Кровяное давление у пациента оставалось в норме. Комбинирование селегилина с трициклическими антидепрессантами или ингибиторами повторного поглощения серотонина может сопровождаться повышением температуры тела, тремором, возбуждением, беспокойством, снижением уровня сознания и (в редких случаях), летальным исходом.
л) Беременность и лактация. Исследований по применению селегилина в период беременности не проводилось. Неизвестно, экскретируется ли селегилин в грудное молоко или подвергается переносу через плаценту.
м) Механизм действия. Селегилин — ингибитор МАО, селективно воздействующий на В-форму фермента. Введение селегилина предотвращает разложение дофамина в головном мозге человека, где дофамин является субстратом МАО-В. Он оставляет эти периферические механизмы интактными, что в норме предотвращает гипертензивную реакцию на введение в организм тирамина.
Помимо активности, позволяющей использовать его при лечении паркинсонизма, селегилин обнаруживает также антидепрессивный потенциал. У людей в желудочно-кишечном тракте преобладают моноаминоксидазы типа А (МАО-А), в то время как в головном мозге преобладает моноаминоксидаза типа В (МАО-В). Благоприятное действие ингибиторов МАО-В, по-видимому, обусловлено сохранением в головном мозге эндогенных норэпинефрина, серотонина и дофамина.
Применение селегилина не сопровождается тираминовой реакцией, которая ограничивает эффективность других неселективных ингибиторов МАО при лечении болезни Паркинсона.
н) Клиническая картина отравления селегилином. Передозировки, вероятно, вызывают значительное ингибирование как МАО-А, так и МАО-В. Признаки и симптомы передозировок могут напомнить симптомы, наблюдаемые при передозировках неселективных ингибиторов МАО, например транилципрамина (Parnate), изокарбоксазида (Marplan) и фенелзина (Nardil). Сообщалось о случаях летального исхода после передозировки селегилина.
Применение терапевтических доз может вызывать усиленный тремор, брадикинезию, приступы эпилепсии, дистонические симптомы, дискинезию, галлюцинации, спутанность сознания, нарушения сна, головную боль, сухость во рту, неясность зрения, ортостатическую гипотензию, гипертензию, плохой аппетит, задержку мочи и диафорез. Гипоманиакальное поведение может быть обусловлено воздействием L-амфетамина и L-амфетаминовых метаболитов селегилина.
Признаки и симптомы передозировок могут включать сонливость, головокружение, обморок, раздражительность, гиперактивность, возбуждение, сильную головную боль, галлюцинации, тризм, опистотонус, припадки и кому, быстрый и неравномерный пульс, гипер- и гипотензию и сосудистый коллапс, предсердечные боли, угнетение и недостаточность дыхания, гиперпирексию, потение и холодную, липкую кожу.
о) Лабораторные данные отравления селегелином:
- Аналитические методы. Анализ метамфетамина в моче может быть осуществлен методами иммуноанализа и газожидкостной хроматографии.
- Уровни в крови. После проглатывания примерно 60 мг селегилина посмертная концентрация метамфетамина в крови составляла 0,17—0,28 мкг/мл; концентрация амфетамина в крови составила 0,07 мкг/мл.
п) Лечение отравления селегелином. Пациенты, принявшие сверхвысокие дозы селегилина, должны быть немедленно доставлены в стационар, где им следует обеспечить тщательный контроль кровяного давления, температуры тела и водно-солевого баланса. В первые часы после отравления могут быть эффективными индуцирование рвоты или промывание желудка с введением суспензии активированного угля, с обеспечением защиты дыхательных путей.
Признаки и симптомы стимуляции центральной нервной системы, в частности припадки, следует лечить внутривенным вливанием диазепама. Следует избегать применения производных фенотиазина и стимуляторов центральной нервной системы. Для лечения гипотензии и сосудистого коллапса должна быть применена инфузионная терапия, а в случае необходимости — вазопрессорные средства. Адренергические лекарственные средства могут индуцировать резкое усиление вазопрессорной реакции.
Для поддержания функции дыхания следует проводить лечение дыхательных путей, использовать дополнительный кислород и в случае необходимости применять искусственную вентиляцию легких. Эффективность экстракорпоральных методов усиления элиминации (гемодиализ, гемоперфузия) представляется маловероятной (в связи с высокой степенью связывания с белками, значительным объемом распределения). Лечение главным образом симптоматическое и подддерживающее. Антидотов нет.
