Отравление триметопримом (триметопримом+сульфаметаксазолом) и его побочные эффекты
Триметоприм — это антимикробный агент, применяемый как самостоятельно, так и в сочетании с сульфаметоксазолом (ТМП—СМЗ). поскольку демонстрирует с ним синергическое антибактериальное действие. Передозировки триметоприма и ТМП—СМЗ редки, и летальные исходы при них неизвестны.
а) Структура и классификация. Триметоприм представляет собой 5-(3,4,5-триметоксибензил)пиримидин-2,4-диамин. Его молекулярная масса составляет 290,3. Это ингибитор дигидрофолатредуктазы.
Обычно триметоприм применяют в сочетании с сульфаметоксазолом (Co-Trimoxazole). Последний представляет собой антибактериальный сульфаниламид. В готовых препаратах его отношение к триметоприму составляет 5:1.
б) Применение. Триметоприм и триметоприм с сульфаметоксазолом (ТМП—СМЗ) применяются для лечения инфекций мочевыводящих путей, пневмонии, вызываемой Pneumocystis carinii, энтерита, обусловленного чувствительными штаммами Shigella flexneri или Shigella sonnei, воспаления среднего уха, бронхита, инфекций у гранулоцитопенических пациентов и реже — для борьбы с Nocarclia.
в) Терапевтическая доза. Триметоприм назначают по 100 мг каждые 12 ч, а триметоприм с сульфаметоксазолом (ТМП—СМЗ) — по две таблетки (эквивалентно 160 мг триметоприма) с таким же интервалом.
г) Токсичная доза. Один пациент выжил, приняв внутрь 8000 мг триметоприма. Как-то по ошибке пациент получил сразу 20 таблеток триметоприма с сульфаметоксазолом (ТМП—СМЗ). Он был госпитализирован и выписан через 2 дня.
д) Летальная доза. Летальные дозы триметоприма и триметоприма с сульфаметоксазолом (ТМП—СМЗ) не известны.
е) Токсикокинетика:
- Всасывание. Триметоприм легко и почти полностью всасывается в пищеварительном тракте. Его пиковая сывороточная концентрация около 1 мкг/мл достигает через 1—4 ч после однократного перорального приема. Это вещество на 40—70 % связывается с белками плазмы. При приеме по 160 мг триметоприма каждые 12 ч его равновесная сывороточная концентрация варьирует от 1,2 до 3,2 мкг/мл.
Триметоприм с сульфаметоксазолом (ТМП—СМЗ) быстро и почти полностью всасывается в пищеварительном тракте. Однократная доза 160 мг триметоприма с 800 мг сульфаметоксазола дает пиковые сывороточные концентрации 1—2 мкг/мл первого агента и 36—40 мкг/мл второго через 1—4 ч. Сульфаметоксазол на 66 % связывается с белками плазмы. Он проникает через плаценту и в грудное молоко.
- Распределение. Кажущийся объем распределения триметоприма близок к 1,4 л/кг.
- Выведение. От 10 до 30 % триметоприма метаболизируется в печени до оксидных и гидроксилированных метаболитов. Сульфаметоксазол также метаболизируется в печени, где он ацетилируется и конъюгирует с глюкуроновой кислотой. Примерно 40—60 % триметоприма и 20 % сульфаметоксазола экскретируется в исходном состоянии. Период полувыведения первого составляет 8—11 ч, а второго — от 10 до 13 ч. Общий клиренс триметоприма — 0,12 л/ч на 1 кг.
ж) Взаимодействие лекарственных средств. По-видимому, триметоприм ингибирует печеночную метаболизацию фенитоина. Он также снижает почечный клиренс прокаинамида. Триметоприм с сульфаметоксазолом (ТМП—СМЗ) надо осторожно применять вместе с метотрексатом, поскольку сульфаниламиды вытесняют последний из участков связывания с плазменными белками.
з) Беременность и лактация. Триметоприм легко проникает через плаценту и обнаруживается в грудном молоке. Сульфаметоксазол также пересекает плацентарный барьер и попадает в молоко.
и) Клиническая картина отравления триметопримом:
- Передозировка. Отравление триметопримом характеризуется тошнотой, рвотой, головной болью, опуханием лица, болью "под ложечкой" и слабостью. Триметоприм с сульфаметоксазолом (ТМП—СМЗ) может вызывать тошноту, рвоту, диарею, спутанность сознания, опухание лица, головную боль, угнетение костного мозга и небольшое повышение сывороточного уровня трансаминаз.
- Регулярное применение. Летальные исходы при пероральном приеме триметоприма с сульфаметоксазолом (ТМП—СМЗ) были обусловлены гемолитической анемией и токсическим эпидермальным некролизом. Триметоприм сам по себе или в сочетании с сульфаметоксазолом может индуцировать повышение концентрации креатинина и почечную недостаточность.
к) Лабораторные данные отравления триметопримом:
- Аналитические методы. Триметоприм количественно определяют в сыворотке с помошью жидкостной хроматографии высокого разрешения (ЖХВР); чувствительность этого метода составляет 0,2 мкг/мл.
ЖХВР позволяет также одновременно измерять концентрации триметоприма и сульфаметоксазола с чувствительностью 0,02 и 0,2 мкг/мл соответственно.
- Уровни в крови. Сывороточная концентрация триметоприма после приема внутрь 8000 мг составила 19,6 мкг/мл. Это примерно в 20 раз выше уровня, наблюдаемого при приеме однократной дозы 200 мг. У самоубийцы, скончавшегося от передозировки триметоприма, вскрытие показало его концентрацию в крови 133 мкг/мл.
Какая доза была принята внутрь в данном случае, неизвестно.
- Аномалии. После передозировки триметоприма могут наблюдаться повышенные сывороточные уровни трансаминаз.
л) Лечение отравления триметопримом:
- Стабилизация состояния. Большинству пациентов с передозировкой триметоприма или триметоприм с сульфаметоксазолом (ТМП—СМЗ) назначают только поддерживающее и симптоматическое лечение. Необходим гематологический мониторинг.
- Очистка пищеварительного тракта. Опорожнение желудка в ближайшие часы после передозировки может удалить из организма часть дозы и предотвратить быстрое повышение сывороточной концентрации до токсичного уровня.
Активированный уголь применялся, но его эффективность, как и польза слабительных средств, специально не изучалась.
- Усиление выведения. Подкисление мочи может усилить выведение триметоприма, но обычно не рекомендуется. Из-за большого объема распределения этого лекарства и его существенного связывания с плазменными белками эффективность гемодиализа невелика.
- Антидоты. Антидоты не известны. Лейковорин в этом плане не изучался.
- Поддерживающая терапия отравления триметопримом. Пациентам необходима госпитализация с обеспечением кардиомониторинга, инфузионной и кислородной терапии. Требуется гематологическое исследование, в том числе (по клиническим показаниям) костного мозга. Припадки купируют диазепамом. Необходимо определить уровни электролитов и скорректировать их наряду с водным балансом.
Как в стационаре, так и амбулаторно в течение нескольких недель после выписки пациента необходимо наблюдать по поводу возможных гематологических отклонений. Выписка показана после исчезновения симптомов и нормализации приема пищи.