Хинолоны — это антимикробные агенты. К хинолонам, одобренным для использования в США, относится налидиксовая кислота.
Фторхинолоны — это антибактериальные агенты широкого спектра действия, эффективные против самых разнообразных грамотрицательных и грамположительных микроорганизмов. Для применения в США из этих средств утверждены норфлоксацин, ципрофлоксацин и офлоксацин.
Хинолоны и фторхинолоны могут индуцировать нежелательные эффекты на уровне желудочно-кишечной и центральной нервной систем. Изредка при их применении отмечались аллергические реакции и эрозия хряща опорных суставов.
а) Структура и классификация. Молекулы хинолонов, обладающих антибактериальными свойствами, содержат 4-хинолоновое ядро с атомом азота в положении 1, карбоксильной группой в положении 3 и кетогруппой в положении 4.
Подгруппы:
• Хинолоны с атомами углерода в положениях 2 и 8 (ципрофлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин).
• Хинолоны с азотом в положении 2 и углеродом в положении 8 (циноксацин).
• Нафтиридиновые производные с углеродом в положении 2 и азотом в положении 8 4-хинолонового ядра (эноксацин, налидиксовая кислота).
• Фторхинолоны с атомом фтора в положении 6 4-хинолонового ядра, расширяющим спектр антибактериального действия (ципрофлоксацин, эноксацин, норфлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин).
б) Терапевтическая доза. Применяются следующие взрослые дозы:
- Ципрофлоксацин: 500 мг каждые 12 ч по показаниям
- Налидиксовая кислота: 1 г 4 раза в день 1—2 нед
- Норфлоксацин: 400 мг каждые 12 ч
- Офлоксацин: 400 мг каждые 12 ч
Темофлоксацин был изъят из продажи изготовителем после появления сообщений о связанных с этим веществом случаях летального исхода, гемолитической анемии и других гемолитических аномалий, почечной недостаточности, печеночной дисфункции и анафилаксии.
в) Токсикокинетика. Фармакокинетические параметры некоторых фторхинолонов представлены в таблице ниже.
- Взаимодействие лекарственных средств. Взаимодействие фторхинолонов с другими лекарствами обобщены в таблице ниже. Хинолоны взаимодействуют с антацидами, Н2-антагонистами, нестероидными противовоспалительными средствами, теофиллином и варфарином.
Офлоксацин, налидиксовая кислота, ципрофлоксацин и норфлоксацин потенцируют эффекты варфарина, вытесняя его из участков связывания с альбумином, ингибируя печеночную метаболизацию этого лекарства и, возможно, угнетая продуцирующие витамин К кишечные бактерии.
Прием варфарина одновременно с хинолонами чреват кровотечением.
- Беременность и лактация. Безопасны ли ципрофлоксацин, офлоксацин и перфлоксацин для плода, еще не доказано. Эти фторхинолоны отнесены Управлением FDA к категории С средств для беременных. Все три проникают через плацентарный барьер, и их высокие концентрации обнаружены в грудном молоке.
Применение офлоксацина в дозе 200 мг 2 раза в день в течение 6 дней на протяжении 19-й недели беременности завершилось нормальным рождением в срок ребенка без каких-либо тератогенных аномалий.
г) Клиническая картина отравления фторхинолонами:
1. Иммунологические реакции. При использовании хинолонов наблюдались аллергический васкулит, сыпь, аллергический пневмонит, анафилаксия и анафилактоидные реакции. Некоторые предварительные данные указывают на то, что перфлоксацин и ципрофлоксацин способны угнетать образование интерлейкина-1.
2. Светочувствительность. Светочувствительность может быть как фототоксической неиммунологической, так и фотоаллергической иммунозависимой реакцией.
3. Влияние на кровь. С применением хинолонои сочетались тромбоцитопения, гемолитическая анемия и лейкопения.
4. Влияние на желудочно-кишечный тракт. Желудочно-кишечные расстройства — самые распространенные побочные эффекты хинолонов. К этим реакциям относятся в порядке убывания частоты тошнота, дискомфорт в области живота, рвота и диарея. Отмечался колит, связанный с Clostridium difficile.
5. Нефротоксичность. Наблюдались почечная недостаточность, гематурия с эритроцитарными цилиндрами и кристаллурия. Индуцированная хинолонами кристаллизация не приводит к серьезным токсикологическим последствиям для почек, если дозы ципрофлоксацина, налидиксовой кислоты, норфлоксацина и афлоксацина не превышают 1000 мг. Другие причины кристаллурии перечислены в таблице ниже.
6. Метаболические аномалии. При использовании хинолонов отмечались лактоацидоз и псевдогликозурия.
7. Артронатия. У детей наблюдались артралгические эффекты, однако доказательств стойкого поражения суставов нет.
8. Влияние на центральную нервную систему. Отмечались доброкачественная внутричерепная гипертензия, припадки и органический психоз, возможно, являющиеся результатом блокады синаптического торможения, опосредованного гамма-аминомасляной кислотой.
9. Влияние на нервно-мышечные структуры. С применением налидиксовой кислоты возникала острая болезненная проксимальная миопатия. После использования ципрофлоксацина мышечная слабость при миастении прогрессировала.
10. Прочие эффекты. Применение хинолонов сочеталось с целым рядом неспецифических нейротоксических реакций, включая припадки, депрессию, головокружение, эйфорию, бессонницу и нарушение цветового зрения. Возможно, они обусловлены блокадой постсинаптических рецепторов гамма-аминомасляной кислоты.
Перекрестная реактивность хинолонов проявляется в реакциях гиперчувствительности I типа, включая генерализованную крапивницу и ангионевротический отек.
Видео фармакологические, побочные эффекты фторхинолонов (флоксацинов)
