Токсичность антибиотиков для нервной системы (нейротоксичность)
Thomas представил обширный обзор нейротоксических эффектов антибактериальной терапии. Пенициллины, цефалоспорины, хинолоны и карбопенемы, в частности имипенем, являются антагонистами тормозного нейромедиатора гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК). Изониазид выступает в роли антагониста пиридоксина и истощает его запас.
Токсическое поражение зрительного нерва при лечении этамбутолом, вероятно, связано с хелатированием цинка. Нервно-мышечные синдромы, наблюдаемые при применении аминогликозидов, полимиксинов и тетрациклинов, включают в себя как пресинаптический (например, в случае тобрамицина), так и постсинаптический (например, в случае применения нетилмицина) компоненты; здесь могут быть важны снижение доступности кальция в синапсах или ингибирование трансмембранного кальциевого тока.
Аминогликозиды и ванкомицин оказывают непосредственное токсическое действие на волосковые клетки внутреннего уха, что коррелирует с высокими концентрациями антибиотиков в окружающей эти рецепторы перилимфе. Аминогликозиды вступают в реакцию с полифосфоинозитидами в мембранах волосковых клеток, что приводит к потере магния, необходимого для различных ферментативных процессов.
Бета-лактамные антибиотики могут проявить нейротоксичность уже на ранних стадиях клинического применения. Это демонстрируют как опыты на животных, так и исследования in vitro срезов гиппокампа. Подоболочечное введение (например, более 10 000 ЕД бензилпенициллина ежедневно) и местное нанесение оказывают максимальное эпилептогенное действие на лабораторных животных.
К факторам, предрасполагающим к нейротоксичности, относятся высокие внутривенные дозы (например, 30—40 млн ЕД бензилпенициллина в сутки), почечная гипофункция, нарушения гематоэнцефалического барьера, искусственное кровообращение, возраст старше 50 лет, предшествовавшее заболевание центральной нервной системы, одновременное применение веществ, способных понижать иктальный порог (например, теофиллина и ципрофлоксацина), а также нефротоксичных лекарств.
К клиническим проявлениям относятся миоклония, припадки, спутанность сознания, галлюцинации, энцефалопатия, нистагм и ажитация. Нейротоксичные свойства отмечены у большинства клинически используемых агентов, включая бензилпенициллины, ампициллин, амоксициллин, оксациллин, нафциллин, карбенициллин, тикарциллин, пиперациллин, цефалоридин, цефалотин, цефонизид, цефалексин, цефметазол, цефацетрил, цефотаксим, цефуроксим, моксалактам и имипенем/циластин.
Сообщалось, что цефтазидим вызывает галлюцинации, спутанность сознания, энцефалопатию и эпилептический статус с абсансами, ампициллин потенцирует слабость при миастении, а введение бета-лактамов под твердую оболочку спинного мозга чревато адгезивным арахноидитом. Последний способ применения сейчас практикуют только в исключительных случаях.