МедУнивер - MedUniver.com Все разделы сайта Видео по медицине Книги по медицине Форум врачей  
Токсикология:
Токсикология
Общая токсикология
Неотложная помощь при отравлении
Поражения от радиации
Отравления через дыхательные пути
Отравления через рот, желудок
Укусы змей, насекомых, животных
Химическая катастрофа
Книги по токсикологии
Частная токсикология:
Отравление анальгетиками
Отравление антиаритмиками
Отравление антидепрессантами
Отравление антигистаминными
Отравление взрывчаткой
Отравление гормонами
Отравление контрастом
Отравление лекарствами для лечения болезнй ЖКТ
Отравление лекарствами для лечения болезнй легких
Отравление лекарствами для лечения инфекций
Отравление лекарствами для снижения давления
Отравление стимуляторами дофаминовых рецепторов
Отравление металлами
Отравление наркотиками и психоактивными веществами
Отравление нейролептиками
Отравление нефтью
Отравление пестицидами
Отравление пластмассой
Отравление противосудорожными
Отравление растениями, грибами
Отравление снотворными
Отравление лекарствами влияющими на кровь
Отравление цитостатиком
Рекомендуем:
Книги по медицине
Видео по медицине
Фотографии по медицине
Консультации врачей
Форум
 

Отравление антигистаминными препаратами второго поколения и их побочные эффекты

К неседативным Н1-антагонистам относятся терфенадин (Seldane), астемизол (Hismanal), лоратидин (Claritin) и акривастин (в сочетании с псевдоэфедрином — DuAct). Терфенадин и астемизол утверждены для распространения в США.

При передозировке этих лекарств, химически близких к трициклическим антидепрессантам, возможны опасные для жизни желудочковые аритмии, включая пируэтную тахикардию. Лечение симптоматическое и поддерживающее; полезен бывает сульфат магния с последующим искусственным ускорением сердечного ритма.

Индуцированная Н1-антагонистами пируэтная тахикардия обычно связана с повышенной концентрацией лекарств. У нее 3 главные причины: их умышленная передозировка (900—3360 мг), ослабление метаболизации при больной печени (цирроз из-за злоупотребления алкоголем) и взаимодействие лекарственных средств.

Повышенный уровень терфенадина, астемизола или его метаболита деметиластемизола, вызванный их передозировкой или нарушением метаболизации, блокирует трансмембранный ток калия по механизму, сходному с наблюдаемым при индуцируемой хинидином аритмии. Это замедляет реполяризацию, вызывая характерное удлинение интервала Q—T и морфологические изменения комплеса TU, что и соответствует пируэтной тахикардии.

а) Структура и классификация. Структурные формулы терфенадина, астемизола, лоратидина и акривастина приведены на рисунке ниже. Терфенадин структурно близок к галоперидолу. Считается, что бутаноловая часть его молекулы обусловливает отсутствие депрессивного действия этого Н1-антагониста на центральную нервную систему. Антигистаминные свойства, скорее всего, связаны с а-дифенил-4-пиперидинметаноловой частью. Молекулярная масса равна 471,7.

Молекула астимизола включает в себя пиперидин-2-аминобензимидазольную группировку, необходимую для антигистаминной активности. Молекулярная масса этого Н1-антагониста равна 458,6.

Лоратидин также содержит пиперидиновое кольцо и структурно близок к ацетадину (Optimin) и циклогепта-дину (Periactin). Кроме того, он химически сходен с имипрамином (Tofranil), нортриптилином (Pamelor) и доксепином (Jinequane). Его молекулярная масса составляет 392,9.

Акривастин представляет собой лишенный боковой цепочки метаболит трипролидина (Actidil) с молекулярной массой 348,4.

Токсикокинетика антагонистов H1-рецепторов

б) Применение. Терфенадин, астемизол, лоратидин и акривастин применяются для систематического лечения аллергического ринита, хронического ринита и хронической крапивницы.

в) Лекарственные формы. В США терфенадин (Seldane) применяют в форме таблеток по 60 мг. Это средство (60 мг) выпускается также в сочетании с псевдоэфедрином (10 мг в таблетках с прессованной оболочкой для немедленного высвобождения или 100 мг в таблетках пролонгированного действия) (Seldane-D). В Великобритании терфенадин представлен как таблетками по 60 мг, так и суспензией (6 мг/мл).

Астемизол в США выпускается в форме белых таблеток с насечками по 10 мг (Hismanal). В Великобритании существуют не только такие его таблетки, но и суспензия с фруктовым ароматом (1 и 2 мг/мл).

г) Источник. Эти антагонисты Н1-рецепторов представляют собой синтетические вещества.

Дозы антагонистов H1-рецепторов
bid — 2 раза в день; tid — 3 раза в день; qid — 4 раза в день; В — взрослые; Д — дети.
* Детская доза предназначена для пациентов с массой тела не более 40 кг.
** Таблетка этого размера соответствует препарату с пролонгированным действием.
*** Для таблеток пролонгированного действия.
**** Не утвержден для применения в США.

д) Терапевтическая доза:

- Астемизол. У детей, принимающих внутрь более 10 мг (1 таблетка) в сутки, возможны удлинение интервала Q—T, желудочковые аритмии, серьезные лекарственные реакции и летальный исход.

- Терфенадин. Терфенадин считается новым антигистаминным средством без седативных и антихолинергических свойств. Его терапевтическая доза для детей 3—6 лет составляет 15 мг 2 раза в день, а 7 лет и старше (в Европе и Канаде) — 30 мг 2 раза в день. Терфенадин — единственное средство этой группы, которое разрешено назначать взрослым в США.

е) Токсичная доза. У пациента, принимавшего 60 мг терфенадина 2 раза в день с кетоконазолом, развилась тяжелая пируэтная тахикардия, но он выжил. У больного в возрасте 26 лет после перорального приема 900—1200 мг терфенадина наблюдалась такая же картина. Это средство в дозе 360 мг/сут может вызывать удлинение интервала Q—T. У детей, получивших 60—600 мг терфенадина, наблюдались повышенная утомляемость, приливы, сонливость и тахикардия.

Один пациент принял внутрь 3360 мг терфенадина, 7 г цефалексина и 1200 мг ибупрофена; через 15 ч у него развилась пируэтная тахикардия. Дозы ниже 170 мг, по-видимому, не токсичны для маленьких детей. Хорошо переносилась также доза 160 мг лоратидина.

ж) Летальная доза. Летальная доза неседативных антигистаминных средств не установлена.

з) Токсикокинетика:

- Всасывание. Токсикокинетические параметры неседативных антагонистов Н1-рецепторов приведены в таблице ниже. Все эти вещества хорошо всасываются. Терфенадин и астемизол в значительной степени связываются с белками.

Терфенадин. После приема внутрь 60 мг 2 раза в сутки сывороточный уровень терфенадина составляет 10 нг/мл, а его основного метаболита — от 215 до 250 нг/мл. Средняя максимальная концентрация лекарства в крови после приема одной дозы 120 мг — 501 нг/мл; она наблюдается через 2,3 ч.

Астемизол. Средняя равновесная концентрация в сыворотке астемизола вместе с его гидроксилированными метаболитами составляет 3,8 нг/мл у подростков и 2,72— 3,63 нг/мл у взрослых после приема 10 мг/сут. С белками связывается 97 % этих веществ. Объем распределения равен 250 л/кг.

Лоратидин. Через 1 — 1,5 ч после приема капсул массой 10, 20 и 40 мг наблюдается пиковый плазменный уровень 5, 11 и 26 нг/мл соответственно. С белками плазмы связывается 97—99 % лоратидина.

- Распределение. Акривастин. Объем распределения акривастина равен 0,64 л/кг.

Терфенадин. Ни исходное лекарство, ни его метаболиты не проникают через гематоэнцефалический барьер. Объем распределения не установлен.

- Выведение. Терфенадин. Более 99 % всосавшейся дозы метаболизируется в печени цитохромом Р4503А4 до двух метаболитов — аналогичной исходному лекарству карбоновой кислоты (с некоторой антигистаминной активностью) и производного пиперидинкарбинола (лишенного антигистаминной активности). Период полураспределения (альфа-фазы) составляет 3—4 ч, а полувыведения (бета-фазы) — 20,3 ч. Выведение осуществляется с калом (60 %) и мочой.

Астемизол. Астемизол интенсивно метаболизируется путем ароматического гидроксилирования, окислительного деалкилирования и глюкуронидирования. Активным метаболитом является деметиластемизол. Кажущийся период полужизни астемизола — примерно 20—60 ч, а его метаболита — 18—20 сут. При передозировке период полувыведения из сыворотки составил 13,5 сут.

Лоратидин. Лоратидин интенсивно метаболизируется в печени до производного со слабой активностью. Период полувыведения варьирует от 7,8 до 15 ч.

Акривастин. Период полужизни близок к 1,7 ч. Общий клиренс составляет 4,4 мл/мин на 1 кг. Средние пиковые концентрации в плазме равны 7 мкг/л (для исходного лекарства) и 179 мкг/л (для метаболитов); они достигаются примерно через 1,4 ч после приема внутрь однократной дозы 4 мг (капсулы) или 17 мг (раствор). Приблизительно 15—17 % дозы обнаруживается в моче.

- Взаимодействие лекарственных средств. Симптоматически опасные для жизни желудочковые аритмии наблюдались при одновременном применении терфенадина (Seldane) или астемизола с противогрибковым средством кетоконазолом (Nizoral). Кетоконазол способен вызвать удлинение интервала Q—T у здоровых людей как сам по себе, так и в сочетании с терфенадином. Кетоконазол и итраконазол ингибируют метаболизацию терфенадина, снижая клиренс его самого и его активного метаболита.

Такой же эффект может дать любое средство, ингибирующее печеночную систему цитохрома Р450, в частности эритромицин, ципрофлоксацин, циметидин или дисульфирам.

При нарушенной функции печени, приеме кетоконазола, тролеандомицина или антибиотиков-макролидов, включая эритромицин, или при состояниях, способных привести к удлинению интервала Q—Т (например, гипокалиемии, врожденном QT-синдроме, действии прокаинамида, хинидина, дизопирамида), рекомендуемые дозы терфенадина и астемизола могут вызвать удлинение интервала Q—T, пируэтную тахикардию и/или желудочковую тахикардию, чреватые остановкой сердца и смертью.

Астемизол противопоказан при дисфункции печени или электролитном дисбалансе, в частности гипокалиемии и гипомагниемии, а также при пероральном приеме диуретиков, потенциально индуцирующих электролитные аномалии. Хроническая астемизоловая терапия в сочетании с пропоксифеном может привести к существенному удлинению интервала Q—T и опасным для жизни желудочковым аритмиям, хотя уровень этого Н1-антагониста и будет соответствовать терапевтическому диапазону.

Фармакология антигистаминных средств

и) Беременность и лактация. Терфенадин и астемизол отнесены к категории С средств для беременных (риск отсутствует). Однако контролируемых клинических испытаний, касающихся применения терфенадина, астемизола, лоратидина и акривастина беременными и кормящими женщинами, не проводилось. Лоратидин экскретируется в грудное молоко.

к) Механизм действия. Эти антигистаминные средства полностью блокируют Н1- и Н3-рецепторы. В таблице ниже сопоставлены фармакологические характеристики классических и неседативных антигистаминных средств. Терфенадин (Seldane) и астемизол (Hismanal) продаются в США.

Терфенадин. Терфенадин представляет собой избирательный антагонист Н1-рецепторов, не проявляющий заметного антихолинергического, альфа- и бета-адренергического и антисеротонинового действия. Он связывается главным образом не с центральными, а с периферическими Н1-рецепторами.

Астемизол. Астемизол — это долгодействуюший избирательный антагонист Н1-рецепторов без выраженного действия на центральную и вегетативную нервную систему. Он блокирует в основном периферические рецепторы, связывая их на 3 сут. Впрочем, слабое действие отмечается и на уровне мозжечка. Астемизол плохо проникает в центральную нервную систему, что, возможно, объясняет отсутствие у него седативных свойств.

Лоратидин. Лоратидин — это избирательный антагонист периферических Н,-рецепторов, не оказывающий заметного действия на центральную и вегетативную нервную систему.

Акривастин. Акривастин представляет собой мощный конкурентный антагонист Н1-рецепторов. По силе и продолжительности действия он сходен с трипролидином.

Антагонисты Н1-рецепторов (например, астемизол) структурно близки к трициклическим антидепрессантам, известным своей способностью провоцировать пируэтную тахикардию. Стимуляция гистаминовых рецепторов (Н1 и Н2) миокарда повышает уровень циклического АМФ путем активации аденилатциклазы и фосфорилазы, что дает положительные инотропный и хронотропный эффекты.

Рецепторы типа Н3 локализованы не только в центральной нервной системе, но и в периферических тканях, где они выполняют тормозную функцию. Вероятно, их следует добавить к списку пресинаптических рецепторов, которые регулируют процессы нервного проведения в желудочно-кишечном тракте. Могут ли иметь клиническое значение агонисты и антагонисты Н3-рецепторов, пока не ясно.

Структурные формулы антигистаминных средств
Структура гистамина и типичных антагонистов Н1-рецепторов.
Для практических целей Н1-антагонисты сейчас часто делят на средства первого поколения с относительно выраженным седативным действием и средства второго поколения, у которого это действие заметно слабее.
Последняя группа включает большинство Н1-антагонистов, появившихся после 1981 г., из которых лучше всего известны терфенадин, астемизол, лоратадин и цетиризин.
Некоторые Н1-антагонисты второго поколения трудно отнести к какому-либо традиционному классу — алкиламинам (пример — хлорфенирамин),
этаноламинам (пример—дифенгидрамин), пиперазинам (пример — гидроксизин), пиперидинам, этилендиаминам и фенотиазинам. Например, хотя терфенадин,
астемизол, лоратадин, кетотифен и левокабастин содержат в своих молекулах пиперидиновое кольцо, их нельзя объединить в одну группу химических соединений.
Цетиризин, кетотифен и азеластин не утверждены для использования в США.

- Также рекомендуем "Клиника отравления антигистаминными препаратами второго поколения"

Оглавление темы "Отравление антигистаминными препаратами":
  1. Отравление дифенгидрамином и его побочные эффекты
  2. Отравление доксиламином и его побочные эффекты
  3. Отравление гидроксизином и его побочные эффекты
  4. Отравление метиприленом, фенирамином, пириламином и их побочные эффекты
  5. Отравление антигистаминными препаратами второго поколения и их побочные эффекты
  6. Клиника отравления антигистаминными препаратами второго поколения
  7. Лабораторная диагностика отравления антигистаминными препаратами второго поколения
  8. Лечение отравления антигистаминными препаратами второго поколения
  9. Типы серотониновых рецепторов и их характеристика
  10. Отравление избирательными ингибиторами поглощения серотонина
Медунивер - поиск Чат в Telegram Мы в YouTube Мы в Вконтакте Мы в Instagram Форум консультаций наших врачей Контакты и реклама
Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
См. подробнее в пользовательском соглашении.

Ваши вопросы и отзывы: