Гидроксизин — это антигистаминное средство с анксио-литическими свойствами. При передозировке вызывает антихолинергические побочные эффекты, включая синусовую тахикардию, эпилептические припадки и прилив крови к коже. Возможны кома и летальный исход. Определение уровня гидроксизина в крови позволяет подтвердить диагноз, но бесполезно для планирования лечебных мероприятий, которые являются в основном симптоматическими и поддерживающими.
а) Структура и классификация. Гидроксизин является производным пиперазина, по молекулярной структуре сходным с буклизином, циклизином и меклизином. Продают его в виде солей — гидрохлорида и памоата. Гидроксизина гидрохлорид представляет собой белый порошок без запаха, хорошо растворимый в воде и спирте. Гидроксизина памоат — светло-желтый порошок почти без запаха, нерастворимый в воде и спирте.
Молекулярная масса гидрохлорида — 447,8, а памоата - 763,3.
Для гидрохлорида переводной коэффициент составляет 2,23: мкг/мл х 2,23 = мкмоль/л; мкмоль/л : 2,23 = мкг/мл, а для памоата —1,31
мкг/мл х 1,31 = мкмоль/л;
мкмоль/л : 1,31 = мкг/мл.
Эмпирическая формула гидрохлорида — C21H27C1N2О2-2HCl, а памоата C21H27C1N2О2 • C23H16О6.
б) Применение. Гидроксизин действует и применяется как антигистаминное средство. Главные показания для его использования — симптоматическое лечение состояний тревоги и нервного напряжения, связанных с психоневрозами, и вспомогательная терапия органических расстройств, сочетающихся с такими состояниями; лечение аллергического зуда, например, при хронической крапивнице, атопическом и контактном дерматите, а также зуда, опосредованного гистамином; седатация перед общим наркозом и после выхода из него.
в) Лекарственные формы. Гидроксизина гидрохлорид выпускается в формах раствора для приема внутрь (10 мг/5 мл), содержащего 0,5 % спирта (Атагах Syrup), таблеток для приема внутрь массой 10, 25, 50 и 100 мг (Atarax), таблеток с пленочным покрытием массой 25 и 50 мг (Anxanil), а также растворов для парентерального (только внутримышечного) введения: 25 мг/мл (Vistaril [с 0,9 % бензилового спирта], Vistaject-25 [с 0,9 % бензилового спирта]), 50 мг/мл (Vistaril [с 0,9 % бензилового спирта]) и др. У форм для инъекций рН составляет 3,5—6.
Гидроксизина памоат выпускается в форме капсул для приема внутрь, эквивалентных 25 (Hy-Pam, Vistaril), 50 (Hy-Pam, Vistaril) и 200 (Vistaril) мг гидрохлорида, а также в виде суспензии для перорального приема с рН 4,5— 7, эквивалентной препарату гидрохлорида концентрацией 25 мг/5 мл (Vistaril с пропиленгликолем).
г) Источник. Гидрохлорид и памоат гидроксизина, поступающие в продажу, представляют собой синтетические вещества.
д) Терапевтическая доза гидроксизина. Обычная пероральная доза гидроксизина для взрослых составляет 50—100 мг 4 раза в сутки, для детей в возрасте 6 лет и старше — 50—100 мг/сут в несколько приемов, а для детей младше 6 лет — 50 мг/сут в несколько приемов. При зуде взрослым назначают внутрь 25 мг 3—4 раза в сутки, а детям — дозы, указанные выше.
Для седатации до и после общего наркоза взрослые обычно получают 50—100 мг гидроксизина перорально или 25—100 мг внутримышечно, а дети — 0,6 мг/кг перорально или 1,1 мг/кг внутримышечно [2\. Для купирования рвоты средство взрослым обычно вводят внутримышечно 25—100 мг. Для успокоения взрослых пациентов с острой нервозностью или истерикой, а также возбуждением вследствие алкогольной абстиненции, как правило, применяют 50—100 мг гидроксизина внутримышечно, повторно вводя эту дозу по показаниям каждые 4—6 ч.
е) Токсичная доза. Изготовитель указывает, что 1—2 г гидроксизина памоата вызывают у взрослых сонливость и летаргию, которая может прогрессировать до комы. У ребенка в возрасте 13 мес, принявшего внутрь 500—625 мг гидроксизина, развились эпилептические припадки и кома, но он выздоровел.
Плазменный уровень лекарства составлял у него 102,7 мкг/мл.
ж) Летальная доза. Мертвыми обнаружены два взрослых: один принял внутрь гидроксизин с хлордиазепоксидом и циметидином, а у другого в желудке обнаружено 20 таблеток гидроксизина гидрохлорида по 25 мг.
з) Токсикокинетика гидроксизина:
- Всасывание. При пероральном приеме гидроксизин быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте. Плазменный полупериод всасывания близок к 1 ч. Пероральный прием 100 мг приводит через 4 ч к среднему пиковому уровню в плазме 78 нг/мл; после средней пероральной дозы 49 мг этот уровень у молодых взрослых составляет 72,5 нг/мл через 2,1 ч, а у лиц в возрасте 65 лет и старше — 77 нг/мл через 2,3 ч.
Седативный эффект после однократного приема лекарства может держаться 2—6 ч. В среднем пиковый уровень цетиризина (метаболита) в плазме после приема внутрь 49 мг достигается через 3,8 ч и составляет 462 нг/мл. Другой группе молодых взрослых людей давали 25 мг гидроксизина; через 36 ч средние сывороточные концентрации гидроксизина и цетиризина достигли у них соответственно 3 и 120 нг/мл.
- Распределение. Кажущийся объем распределения у молодых взрослых в одном исследовании составил 16,0 л/кг, а у лиц в возрасте старше 65 лет — 22,5 л/кг.
- Выведение. Средний период полувыведения гидроксизина в одном исследовании был 3 ч, а в другом, проведенном на молодых взрослых людях, он варьировал от 14,0 до 20 ч. Этот же параметр у пожилых пациентов составил 29,3 ч для гидроксизина и 24,8 ч для цетиризина. Гидроксизин выводится из организма путем метаболизации в печени.
Известен по крайней мере 1 его фармакологически активный метаболит — цетиризин, 70 % которого экскре-тируется без изменений почками. Средний клиренс гидроксизина при пероральном введении равен 9,7 мл/мин на 1 кг у молодых взрослых и 9,6 мл/мин на 1 кг у пожилых людей.
и) Взаимодействие лекарственных средств:
- Депрессанты центральной нервной системы. Гидроксизин может аддитивно взаимодействовать с другими депрессантами центральной нервной системы или потенцировать их эффект. Речь, в частности, идет об опиатах и других анальгетиках, барбитуратах и прочих седативных средствах, анестетиках и алкоголе.
- Антихолинергические средства. Гидроксизин аддитивно взаимодействует с другими антихолинергическими средствами при одновременном использовании с ними.
- Адреналин. Гидроксизин может блокировать и устранять сосудосуживающее действие адреналина, поэтому применять последний для повышения давления во время гидроксизиновой терапии бессмысленно. Вместо него следует использовать норадреналин или метараминол.
к) Беременность и лактация при приеме гидроксизина. Влияние гидроксизина во время беременности адекватно не исследовалось, поэтому на ранних ее сроках он противопоказан.
Известен 1 случай интоксикации гидроксизином, связанный с абстинентным синдромом у новорожденного. Младенец, родившийся у матери, принимавшей внутрь высокие дозы гидроксизина гидрохлорида, страдал от непроизвольных подергиваний, клонических припадков и повышенной раздражимости.
л) Механизм действия. Гидроксизин является депрессантом центральной нервной системы с антихолинергическими, спазмолитическими, местными анестезирующими, антигистаминными, седативными и противорвотными свойствами.
м) Клиническая картина отравления гидроксизином. Интоксикация гидроксизином, проявляющаяся повышенной двигательной активностью, чрезмерным возбуждением центральной нервной системы, тремором и генерализованными эпилептическими припадками, по-видимому, встречается редко.
У ребенка в возрасте 13 мес, принявшего внутрь 500—625 мг гидроксизина гидрохлорида, наблюдались генерализованные припадки, синусовая тахикардия, мидриаз, перемежающееся апноэ, прилив крови к коже и ослабленные кишечные шумы; через 3 сут, получив симптоматическое и поддерживающее лечение, этот пациент выздоровел. Мужчина в возрасте 43 лет найден мертвым после перорального приема гидроксизина; в его желудке обнаружено 20 таблеток этого лекарства по 25 мг.
Другой мужчина в возрасте 46 лет, злоупотреблявший алкоголем, умер после перорального приема гидроксизина, хлордиазепоксида и циметидина. Юноша в возрасте 18 лет найден мертвым рядом с упаковками от гидроксизина; вскрытие выявило отек легких. Произведенное в одном случае по неосторожности введение гидроксизина в артерию привело к некрозу конечностей и пальцев.
н) Лабораторные данные отравления гидроксизином:
- Аналитические методы. Гидроксизин можно определять после превращения в бензофенон методом газовой хроматографии с детекцией путем захвата электронов, с помощью газовой хроматографии — масс-спектрометрии его ацетилированно-го производного и газовой хроматографии с азотно-фосфорной детекцией. Гидроксизин и цетиризин анализируют также методом жидкостной хроматографии высокого разрешения. Пределы чувствительности последнего метода для этих веществ равны соответственно 1,0 и 2,0 нг/мл.
- Уровни в крови. Через 8 ч после передозировки (20 капсул гидроксизина гидрохлорида по 25 мг) у ребенка в возрасте 13 мес концентрация гидроксизина в плазме составляла 102,7 мкг/мл (102 700 нг/мл). У найденного мертвым взрослого при вскрытии нашли 20 таблеток гидроксизина по 25 мг в желудке, уровень лекарства в крови составлял 39 мкг/мл (39 000 нг/мл). У другого взрослого, умершего, вероятно, от передозировки гидроксизина гидрохлорида в сочетании с хлордиазепоксидом и циметидином, этот уровень составлял 1,1 мкг/мл (1100 нг/мл), а у одного самоубийцы — 4,18 мкг/мл (4100 нг/мл).
о) Лечение отравления гидроксизином:
- Стабилизация состояния. Лечение передозировки гидроксизина обычно симптоматическое и поддерживающее. После острого приема внутрь избыточной дозы необходим внимательный мониторинг состояния дыхательных путей, вентиляции и кровообращения пострадавшего. У последнего возможны быстрая утрата чувствительности и развитие эпилептических припадков. По показаниям применяют вспомогательную вентиляцию с эндотрахеальной интубацией. Под рукой должен быть источник кислорода. Непрерывно снимают электрокардиограмму и, по показаниям, ведут кардиомониторинг, как можно чаще проверяя пульс и кровяное давление.
Следует катетеризировать вену. Пациентам с помутнением сознания дают кислород, вводят налоксон, глюкозу и тиамин. Первоочередная задача — восстановление адекватной вентиляции (показатели — дыхательный объем, газовый состав артериальной крови, цианоз). Серьезная интоксикация чревата эпилептическим статусом и дыхательной недостаточностью.
- Очистка пищеварительного тракта. Сироп ипекакуаны противопоказан из-за риска припадков, которые во время рвоты могут стать причиной тяжелого аспирационного пневмонита. Если внутрь принята высокая с клинической точки зрения доза, рекомендуется промывание желудка с предварительной эн-дотрахеальной интубацией. Возможно, полезно введение в него активированного угля, однако данных, позволяющих судить об эффективности этой процедуры, недостаточно.
- Усиление выведения. Большой объем распределения гидроксизина говорит о том, что гемодиализ и гемоперфузия вряд ли способны ускорить его выведение.
- Антидоты отравления гидроксизином. Специфический антидот для интоксикации гидроксизином не известен.
- Поддерживающая терапия:
1. Всех пациентов с передозировкой гидроксизина наблюдают как минимум в течение 12 ч после нее в медицинском учреждении. При симптомах сильной интоксикации (например, угнетенном сознании или дыхании, гипотензии, нарушениях сердечной проводимости или припадках) показана госпитализация в отделение интенсивной терапии.
2. При поступлении больного ему необходимы электрокардиография, определение сывороточных электролитов и газового состава артериальной крови, серийная оценка показателей жизненно важных функций, кардиомониторинг и клинический анализ крови. У пациентов с повторяющимися припадками проверяют мочу на миоглобин. Передозировку подтверждают определением в крови уровня лекарства, однако лечение начинают, не дожидаясь результатов этого анализа.
3. Если антихолинергические симптомы выражены слабо (например, частота сердечных сокращений менее 110), кожа не покраснела, слышны нормальные кишечные шумы, а пациент в сознании и не страдает от припадков или мышечных подергиваний, его можно выписать через 12 ч. Предварительно дают дополнительную дозу активированного угля и проводят психиатрическую консультацию.
4. У всех госпитализированных пациентов продолжают кардиомониторинг, пока бессимптомное состояние не продлится как минимум сутки. Существует риск позднего развития серьезных аритмий.
5. При гипотермии проводят пассивные согревающие процедуры, а при гипертермии — охлаждающие с соответствующим контролем припадков.
6. Коматозным пациентам катетеризируют мочевой пузырь для слежения за диурезом и профилактики задержки мочи.
7. Если проводилось промывание желудка, было затруднено дыхание или наблюдались припадки, делают рентгенографию грудной клетки.