Доксиламина сукцинат — это антигистаминное средство, применяемое как снотворное и вызывающее при передозировке симптомы антихолинергического отравления. Отмечались летальные исходы и острый некроз скелетных мышц. Большинство пострадавших выздоравливают в результате симптоматического и поддерживающего лечения.
а) Структура и классификация. Доксиламин (гистадоксиламина сукцинат и доксиламина сукцинат) по структуре молекулы не относится к циклическим антидепрессантам. Он продается в форме таблеток Unisom Nighttime Sleep Aid, Sleep-2-nite и доксиламина сукцината.
Многие годы доксиламин назначали для лечения тошноты и рвоты при беременности в составе препарата Bendectin (таблетки, содержащие 10 мг доксиламина сукцината, 10 мг дицикломина гидрохлорида и 10 мг пиридоксина).
б) Применение. Доксиламина сукцинат — это антигистаминное средство, применяемое также в качестве "бытового" снотворного. В сочетании с противокашлевыми и противозастойными средствами оно может обеспечить временное облегчение кашля и симптомов простуды.
в) Лекарственные формы. Доксиламина сукцинат выпускается в форме таблеток для приема внутрь массой 2,5 мг.
г) Источник. Доксиламина сукцинат представляет собой синтетическое вещество.
д) Терапевтическая доза. Обычная снотворная доза доксиламина сукцината для взрослых и детей в возрасте не младше 12 лет составляет 25 мг за 25 мин до отхода ко сну. Для лиц того же возраста его стандартная антигистаминная дозировка при самолечении — от 7,5 до 12,5 мг каждые 4—6 ч, но не более 75 мг/сут.
е) Токсичная доза. Сообщалось, что для детей токсичная доза составляет более 1,8 мг/кг. Острый некроз скелетных мышц наблюдался у взрослого, принявшего внутрь 2,25 г доксиламина.
ж) Летальная доза. Ребенок в возрасте 3 лет умер через 18 ч после перорального приема 1000 мг доксиламина сукцината.
з) Токсикокинетика отравления доксиламином:
- Всасывание. Доксиламин легко всасывается в желудочно-кишечном тракте. При пероральных дозах 25 мг его средний пиковый уровень в плазме через 2,4 ч после приема составляет 99 нг/мл. Эта концентрация снижается до 28 мкг/ л через 1 сут и до 10 мкг/мл через 36 ч.
- Распределение. Кажущийся объем распределения составляет 2,5 л/кг.
- Выведение. Период полувыведения — 10,1 ч. При пероральном приеме плазменный клиренс составляет 217 мл/мин. Лекарство выводится с мочой в виде исходного доксиламина (60 %), а также его метаболитов — нордоксилами на и динордоксиламина. Главные пути метаболизации — N-деметилирование, N-окисление, гидроксилирование, N-ацетилирование, N-дезалкилирование и расщепление эфирной связи.
- Беременность и лактация. Препарат Bendectin, содержащий доксиламин, дицикло-мин и пиридоксин, был выпущен на рынок еще в 1956 г. Дицикломин исключен из его состава в США в 1976 г., поскольку эффективность этого вещества не подтвердилась. Противоречивые и неподтвержденные сообщения о тератогенном действии препарата привели к многочисленным судебным искам и критическим выступлениям в непрофессиональной прессе. В 1983 г. компания решила прекратить его производство.
и) Механизм действия. Доксиламин представляет собой антигистаминное средство со снотворными, антихолинергическими и местными обезболивающими свойствами.
к) Клиническая картина отравления доксиламином:
- Передозировка. Острая передозировка доксиламина чревата нарушением сознания, эпилептическими припадками, тахикардией, мидриазом и "психозом", напоминающим кататонический ступор. Наблюдался острый некроз скелетных мышц с нарушением почечной функции и острой почечной недостаточностью. В одной серии наблюдений 39 % пациентов с передозировкой оставались бессимптомными.
- Смертельные исходы. Летальная доксиламиновая интоксикация характеризуется комой, большими эпилептическими припадками и остановкой сердца и дыхания, риск которой, по-видимому, наиболее высок у детей.
л) Лабораторные данные отравления доксиламином:
- Аналитические методы. Доксиламин в биологических пробах можно определять путем газовой хроматографии с плазменной ионизацией и азотно-фосфорной детекцией. Для анализа этого вещества в плазме и сыворотке применяется также жидкостная хроматография. Чувствительным и специфичным методом качественного и количественного определения доксиламина может служить газовая хроматография — масс-спектрометрия.
- Уровни в крови. Ребенок в возрасте 3 лет умер через 18 ч после приема внутрь 100 таблеток Bendectin. При вскрытии концентрация доксиламина в крови составляла 12 мкг/мл. Корреляции между его пероральной дозой, плазменным уровнем и клиническими симптомами не отмечается. При самоубийстве взрослого с использованием доксиламина его уровень в крови трупа составил 0,7 мг/л.
- Вспомогательные исследования. При только что упоминавшемся самоубийстве концентрация доксиламина в моче была выше, чем в крови, — 17 мг/л.
м) Лечение отравления доксиламином:
- Стабилизация состояния. Передозировка доксиламина чревата опасными для жизни реакциями сердечно-сосудистой и центральной нервной системы, требующими неотложного вмешательства. Пациентам с аномальными параметрами жизненно важных функций проводят по показаниям катетеризацию вены, кардиомониторинг, кислородотерапию и вспомогательную вентиляцию. В первую очередь стабилизируют вентиляцию и кровяное давление. Требуется наблюдение по поводу возможного острого некроза скелетных мышц. Большинство пациентов выздоравливают в результате симптоматического и поддерживающего лечения.
- Очистка пищеварительного тракта. Доксиламин обнаруживали в жидкости, откачиваемой из желудка пациента с передозировкой, даже через 7 ч после перорального приема. Возможно, при таком способе применения лекарства промывание желудка полезно в течение первых 12 ч.
- Усиление выведения. При лечении передозировок доксиламина гемодиализ, гемофильтрацию и перитонеальный диализ не применяли. Поскольку объем распределения велик, эти процедуры вряд ли эффективны. Польза форсированного диуреза также не доказана.
- Антидоты доксиламина. Антидоты не известны.
- Поддерживающая терапия. При малейшем подозрении на передозировку доксиламина необходимо следить за возможными признаками острого некроза скелетных мышц. При поступлении в больницу лабораторные исследования должны включать определение уровня креатинкиназы. Если он повышен, проводят тест на миоглобин в моче. При миоглобинурии подкисление мочи противопоказано. Необходимы адекватное восполнение потерь жидкости и поддержание хорошего диуреза.
